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转载：浙二血液

EpsteinBarr病毒（EBV）普遍对人类易感，95%成人既往感染过EBV,主要潜伏在B细胞中。

在免疫缺陷症患者，EBV可以同时感染在B和T淋巴细胞中；在某些特定地区的人群（亚洲，南美洲和美国中部），EBV容易感染T细胞并造成组织浸润，这类情况统称为T细胞慢性活动性EB病毒感染（CAEBV）。

T细胞CAEBV临床表现如下：

发热

肝功能异常

肝脾肿大

淋巴结肿大

血细胞减少

虽然T细胞CAEBV在儿童和青少年中更为常见，但成人发病侵袭性强，进展迅速，危及生命的并发症包括噬血细胞综合征（HLH）、冠状动脉瘤、肝衰竭和T细胞淋巴瘤。有少部分患者血液中T细胞的EBV拷贝高，但仅局限于皮肤而没有全身症状，称为水痘样EB病毒感染。

华盛顿大学儿童肿瘤和免疫中心CatherineM.Bollard教授、Bethesda国立卫生研究院JeffreyI.Cohen教授近期在Blood发文：如何治疗T细胞慢性活动性EB病毒感染。

Case1

25岁，女性患者，拉丁美裔，反复孕期出现畏寒寒战，肝功能异常及黄疸。

腹部磁共振检查：轻度肝肿大，脾脏正常。多次肝脏活检显示轻度局灶性炎症，可见淋巴细胞聚集，长期随访3年，最后一次肝脏活检提示有脂肪变性，同时T细胞EBVRNA阳性，最高时EBVDNA?拷贝。确诊为T细胞CAEBV。

治疗经过：

CHOP方案化疗+阿昔洛韦抗病毒治疗，期间出现嗜血细胞综合征，调整治疗方案为硼替佐米+更昔洛韦。EBVDNA降至拷贝,病情趋于稳定。

随后患者接受了异基因造血干细胞移植，不幸的是，她最终死于移植相关并发症。

病情分析：

患者起初病程缓慢，但由于反复妊娠导致免疫抑制状态，出现典型T细胞CAEBV症状。

Case2

12岁,男性，白人，颜面部及手背反复脓疱皮疹。

皮疹与日晒有关，起初表现为红斑丘疹，后进展为脓疱，最后呈疤痕愈合

病变活检：非典型T细胞浸润，T细胞表达EBV编码RNA（EBER）。

血常规、生化、免疫球蛋白、T细胞亚群分析均正常，未见血液中有T细胞单克隆表达，EBVDNA580拷贝，无淋巴瘤或其他癌症家族史。

患者密切随访6年，除光敏性皮疹，无其它异常，EBVDNA波动于400-600拷贝。

确诊：水痘样EB病毒感染。

病情分析：

具有T细胞CAEBV的特征，T细胞中EBV含量高，皮肤T细胞EBVRNA阳性。但缺乏全身症状，如发烧、盗汗、体重减轻及肝功能异常。

该疾病以长期随访为主，患者可以长期病情稳定，通常不引起器官功能障碍或转化为T细胞淋巴瘤。

T细胞CAEBV的生物学特征

EBV主要侵犯B细胞细胞，病毒通过粘附于B细胞表面的CD21分子而入侵细胞内。然而，CD21在T细胞呈低表达状态，因此尚不清楚病毒入侵T细胞的确切机制。

EBV可以同时感染CD4+和CD8+T细胞，常导致细胞毒性T细胞活性受损，可检测到相应细胞因子的改变，如白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-10、IL-13、肿瘤坏死因子α和干扰素-γ（IFN-γ）。这些细胞因子，特别是IFN-γ、肿瘤坏死因子α和IL-6的表达升高可导致嗜血发生。

T细胞CAEBV的遗传易感性

T细胞CAEBV在亚洲、南美洲或中美洲人群中更为常见，提示存在一定的遗传易感性。

迄今为止，EBV感染主要发生在体细胞内，尚未发现生殖系突变。在CAEBV感染的T/NK细胞中检测到DDX3X的突变，DDX3X编码RNA解旋酶，在转录调控、细胞信号转导和病毒复制中起着重要的作用。

DDX3X的突变与多种恶性肿瘤的相关，包括急性T淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、NK/T细胞淋巴瘤和髓母细胞瘤等等。

T细胞CAEBV的诊断

慢性病程，持续至少6个月，外周血中高水平的EBVDNA拷贝，EB病毒主要感染T细胞，部分患者呈急性病程，结合典型临床表现，即可确诊。

建议对全血或者外周血单个核细胞进行EBV检测，而不是仅检测血清EBVDNA，采用免疫荧光法测定血清EBV抗体滴度对慢性活动性感染的诊断无特异性。

鉴别诊断主要是B淋巴细胞CAEBV以及其他EBV淋巴增殖性疾病，这些疾病通常发生在移植后或HIV患者中。

T细胞CAEBV的治疗策略

目前尚缺乏统一治疗标准，常规抗病毒治疗或者免疫调节剂如IFN-γ、IL-2、皮质类固醇未显示明显疗效。

-免疫抑制剂

包括皮质类固醇、环孢菌素或硫唑嘌呤，可以暂时缓解症状，但疗效不能维持。对于重症T细胞CAEBV，需要大剂量甲基强的松龙（2mg/kg/d）或泼尼松（1.5mg/kg/d）冲击治疗，如患者合并有嗜血表现，地塞米松和依托泊苷是合适的选择。

-抗病毒治疗

阿昔洛韦可以抑制病毒DNA聚合酶，但不抑制宿主细胞聚合酶。因此，理论上在原发感染早期抗病毒治疗可能有效，一旦病毒已经在细胞中复制则抗病毒治疗无效。

-靶向治疗感染EBV的T淋巴细胞

抗病毒药物对潜伏感染的EBV+T细胞无效的原因是EBV蛋白激酶（BGLF4）低表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂如vorinostat或romidepsin，蛋白酶体抑制剂如硼替佐米，精氨酸丁酸盐可以诱导EBV蛋白激酶表达，从而导致感染病毒的T细胞凋亡。

例如，联合硼替佐米+更昔洛韦进行抗EBV治疗，具体方案如下：

硼替佐米1.3mg/m2d1，4，8，11

更昔洛韦d1-14

每3周一疗程，共3疗程。

当EBV拷贝数下降后，可以用口服缬更昔洛韦替代更昔洛韦针剂。

其他免疫调节药物包括IFN-α、羟基脲和来那度胺，均无确定疗效。

-联合化疗

联合化疗的目的在于控制脏器损害并降低EBV感染相关并发症，化疗方案包括DA-EPOCH方案、CHOP方案和SMILE方案，均已成功运用于T细胞淋巴瘤的治疗。

针对EBV导致的嗜血现象，传统的HLH-94方案仍然被推荐，8周的诱导治疗包括地塞米松，依托泊苷，当中枢侵犯时甲氨蝶呤的鞘内注射化疗是必要的。

化疗的时机仍然是争论的焦点所在。

-EBV抗原特异性T细胞治疗

分离外周血单个核细胞,体外培养获得EBV抗原特异性T细胞对于T细胞CAEBV治疗效果不佳，临床试验显示最终所有患者均疾病进展。

-异基因造血干细胞移植

来自日本和美国的CAEBV病例回顾性研究表明，如果没有造血干细胞移植，大多数患者自然病程约10-15年。死亡原因是器官功能衰竭（尤其是肝衰竭）、噬血细胞综合征或进展为恶性淋巴瘤。

日本的一项大样本研究，共入组63例T细胞CAEBV患者并接受了移植，3年无事件生存率和3年总生存率为87.3%±4.2%。

在20世纪90年代末，选用的是清髓性预处理方案，近年来，减剂量预处理方案（RIC)逐渐应用于临床，认为可以降低毒性反应和移植相关不良事件，但最佳的预处理方案仍在探索中。

日本的研究数据显示，在前期应用联合化疗控制疾病的基础上，采用减剂量的预处理方案（联合氟达拉滨、美法仑、ATG、强的松和依托泊苷）是合适的，可以提升3年的生存率（90.7%±4%）。

研究同时发现，造血干细胞的来源对疗效没有明显影响，无论是脐带血移植（3年OS，92.6%±5%），骨髓移植（3年OS，90.5%±6.4%）还是外周血干细胞移植（3年OS，83.3%±15.2%）生存率没有明显差异。

预处理方案中加入马法兰（70mg/m2，d8），可以提升植入率（%植入率）。

最近，血液和骨髓移植临床试验网完善了T细胞CAEBV移植的预处理方案（方案），其中阿仑单抗0.2mg/kgd?14,?13,?12,?11,?10,氟达拉滨30mg/m2d?8,?7,?6,?5,?4,马法兰mg/m2d?3，应用环孢素联合泼尼松治疗移植物抗宿主病。其原因在于阿仑单抗可以影响CD52+T细胞CAEBV，同时抑制巨噬细胞避免嗜血发生。

结论

T细胞CAEBV是一种罕见的疾病，EBV感染的T细胞、浸润组织，循环T细胞中存EBV高拷贝复制。

疾病预后差，大部分患者自然病程最终死于肝功能衰竭、噬血细胞综合征或者进展为T细胞淋巴瘤。

异基因造血干细胞移植可能可以治愈CAEBV，但前期疾病的控制方案及最佳的预处理方案仍然在探索中。

参考文献：

HowItreatT-cellchronicactiveEpstein-BarrvirusdiseaseBlood:-

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