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安秀丽（纽约血液中心）

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中国献血量日益增长，但仍供不应求。目前红细胞和其他血液制品主要来源于志愿者外周血捐献，供者不足、感染风险、稀有血型缺乏等仍是世界性的输血难题。早期研究者通过优化体外诱导方法和培养体系将人CD34+造血干/祖细胞分化为成熟红细胞。但由于造血干细胞及红系祖细胞体外扩增能力非常有限，导致获得的红细胞数量不足，无法满足临床需求。体外诱导多能干细胞定向分化为红细胞是解决上述问题的另一条重要途径，但是近期研究逐渐发现多能干细胞分化来源的红系祖细胞脱核效率非常低，难以产生足够的成熟红细胞。因此，如何通过体外培养获得大量功能性的红细胞，是该领域面临的重要挑战。

年1月20日，程临钊研究组、医院陈彤课题组和美国Emory大学输血科主任JohnR.Roback团队合作在MolecularTherapy上发表了题为“BMI1enablesextensiveexpansionoffunctionalerythroblastsfromhumanperipheralbloodmononuclearcells”的研究论文。此研究建立了从人外周血单个核细胞大量扩增红系祖细胞并高效诱导分化为成熟红细胞的实验体系，并利用小鼠输血模型验证了该体系所产生红细胞的功能。该工作首次发现外源表达BMI1基因可以促使红系祖细胞体外扩增高达倍，同时保留了进一步分化成熟生成功能性红细胞的潜力，为解决红细胞紧缺这一世界性难题提供了新的思路。

为了解决红系祖细胞体外扩增能力有限这一问题，这项研究首先从健康供者外周血单个核细胞富集CDa+红系祖细胞，通过对体外扩增不同天数的细胞进行详细分析，发现红系祖细胞无法长时间维持自我更新的状态，并且迅速向终末分化，随即发生凋亡。高通量测序结果显示随着红系祖细胞体外培养的分化成熟，BMI1基因表达迅速下调，推测BMI1在红系祖细胞体外扩增与自我更新中扮演了重要的角色。研究组通过基因敲降和回补两方面对BMI1的功能进行了探索，结果证实BMI1对红系祖细胞的体外扩增和脱核成熟至关重要。此研究还发现外源过表达BMI1可以让红系祖细胞维持自我更新的能力，在培养体系中不断扩增，2个月可以扩增高达倍。此外，研究组还对镰刀型贫血症患者来源的红系祖细胞进行了研究，发现BMI1具有同样的功效。最为重要的是，大量扩增后的红系祖细胞仍保留了脱核成熟的潜能，效率高达50%（与未扩增的原代祖细胞一致）。之后研究人员将诱导脱核后的成熟红细胞通过尾静脉注射进入输血模型小鼠体内，发现培养来源的人红细胞具有与正常外周血来源红细胞一样的体内循环功能。最后，该课题组也证实体外扩增的红系祖细胞可以被进一步基因工程化修饰（过表达或敲除）来满足更好更广泛的精准医疗。

综上，此研究首次建立了人外周血来源的红系祖细胞体外大量扩增和高效脱核的培养体系，有望解决血源紧缺的世界性难题。

中国科学技术大学程临钊教授、医院陈彤教授和Emory大学JohnR.Roback教授为该论文的共同通讯作者，中科大副研究员刘森泉博士、医院医生吴梦瑶博士为该论文的共同第一作者。

程临钊教授年出任中国科学技术大学生命科学与医学部首任部长，同时与刘森泉副研究员在中科大组建实验室，继续从事人类干细胞和血液研究。因工作需要，课题组拟招聘2名博士后。有意者请将简历发送至邮件liusenquan

红细胞输注是一种历史最悠久、应用最广泛的细胞治疗手段，来源主要依赖于志愿者的血液捐献。随着全球老龄化的发展，适宜献血人群逐渐递减。此外，输注献血者来源的血液存在着由输血导致罹患传染性疾病的风险。这些问题对临床输血应用的广泛性和安全性带来了巨大的挑战。过去几十年世界范围内致力于开发红细胞替代品用于输血的努力均未成功。因此，如何在体外大量生产成熟的红细胞已成为领域的重大挑战和研究热点。

近年来，研究人员尝试运用不同来源的干细胞（造血干细胞、胚胎干细胞、诱导型多能干细胞）作为起始细胞，在体外分化获得红细胞，但结果都不太理想。在年，法国输血所研究团队将造血干细胞体外分化制备的红细胞输注到一名志愿者体内，首次验证了体外扩增和分化获得的红细胞在人体内的安全性。然而，临床输血对红细胞数量有着巨大需求，法国这项研究和其他相关工作尚未解决红细胞“量”的问题。

程临钊/陈彤/JohnRoback联合团队通力合作，证实BMI1在人红细胞分化进程中起到关键作用，发现了其过表达可以促使红系祖细胞在体外大量扩增并可高效分化成熟。利用他们的培养体系，理论上取10ml外周血经过实验室的培养和分化可以获得10万个单位的红细胞用于临床。该工作是输血领域的突破性进展，解决了血源紧缺的瓶颈性问题。

多梳基因（poly