在西方人群中，传染病发病率的下降与自身免疫性疾病发病率的增加相一致。这种情况也适用于胃内环境，幽门螺杆菌感染的发病率/流行率的下降（至少在西方）与自身免疫性胃炎（AIG，也称自身免疫性化生萎缩性胃炎AMAG）的临床影响的上升是平行的。AIG的自然病程已被熟知，但这种疾病的几个关键方面仍不清楚：自身免疫系统攻击的发病机制尚不清楚，个别患者的临床病程难以预测，也没有特定的治疗方法。

Ⅰ发病机制

关于自身免疫反应的发病机制，已经提出了两种——不一定是排他的——模型。其中一种被认为是最有可能出现在幽门螺杆菌感染率高的地区，针对幽门螺杆菌抗原的免疫反应开始与可能存在于质子泵蛋白内或由宿主胃黏膜（内因子）产生的抗原发生交叉反应。这导致了一系列的细胞反应，损伤并最终破坏了泌酸黏膜，使其不再产生酸，从而在功能和形态上都发生萎缩。在第二种模型中，不管是否存在幽门螺杆菌感染，这些相同的事件都会发生，作为一种“原发性”或“纯粹的”自身免疫性疾病。

自身免疫性胃炎是宿主相关因素（遗传易感性）和环境因素（内源性和外源性）复杂相互作用的结果。由此产生的免疫失调包括致敏的T淋巴细胞和对抗壁细胞质子泵的自身抗体，以及内因子抗体。AIG发病机制的分子基础，特别是引发自身免疫反应的初始事件，还没有完全阐明。由于H+/K+-ATP酶质子泵的靶向选择性，抗体介导的壁细胞破坏导致组织损伤。这种非自限性的过程也会导致产生酶原的主细胞进行性丧失，可能是由致敏的T淋巴细胞介导的。最终，消失的泌酸黏膜细胞被粘液细胞和化生腺体（包括肠型和假幽门腺型）所取代。在疾病的晚期，胃体的黏膜完全被萎缩性和化生上皮所取代，没有泌酸腺残留，因此酸的产生可能完全缺乏。

一些研究已经探讨了幽门螺杆菌感染在AIG发病中的作用，并且有确凿的证据支持幽门螺杆菌抗原和质子泵之间的分子拟态机制。流行病学研究表明，相当数量的AIG患者已经或仍然存在幽门螺杆菌感染，而在幽门螺杆菌感染患者中，一直证实存在抗质子泵自身抗体。

日本的文献强烈支持这样一种理论，即如果没有幽门螺杆菌感染，AIG就不会发生，但这一结论与已有的确凿证据不一致，即AIG也发生在幽门螺杆菌阴性的患者身上。Zhang等人的一项来自德国的大规模人群研究表明，抗壁细胞自身抗体（anti-parietalcellautoantibodies，APCAs）的流行率随年龄而变化，仅在幽门螺杆菌阴性的受试者中可检测到。更重要的是，在幽门螺杆菌阴性患者中APCAs与萎缩性胃炎的相关性强于幽门螺杆菌阳性患者。

幽门螺杆菌感染性胃炎与自身免疫性胃炎的比较：临床表现、血清学、病理学和肿瘤风险方面的主要差异。

Ⅱ萎缩与肠化

胃黏膜萎缩，定义为腺体的丧失，可能以两种不同的，通常并存的形式发生。一种是固有层纤维化取代消失的腺体单位，导致腺体大量减少，而原生腺体表型没有改变。在另一种形式中，原生腺体被具有新表型的化生腺体所取代。化生性萎缩并不一定意味着腺体单位数量的减少，但是对原生腺体化生的替换最终导致与腺体结构数量的减少。功能特异性的原生腺体逐渐被无功能的纤维化组织或化生细胞取代，导致泌酸黏膜的特异性功能丧失。

在泌酸黏膜内，可能同时存在假幽门腺化生和肠化生。第三种变异，胰腺腺泡细胞化生，也可能发生。在胃炎患者的泌酸黏膜中检测到它“应强烈怀疑是自身免疫发病机制”，但其临床影响似乎可以忽略不计。

肠化（intestinalmetaplasia，IM）的定义是由肠型上皮取代腺上皮或小凹上皮。这种化生过程被称为假幽门化生，或称为解痉多肽表达化生（spasmolyticpolypeptide-expressingmetaplasia，SPEM）。这些化生细胞的病原学特异性是有争议的。有人认为，它们可能与长期的泌酸腺炎症有关；这一解释与炎性胃息肉和克罗恩病相关性胃炎的发生是一致的。最近的实验研究表明，SPEM也可能是由壁细胞毒性损伤引起的。研究表明，壁细胞的破坏也会导致壁细胞来源的信号分子的失调，这些信号分子参与了分泌酶原的主细胞的正常分化。无论其致病途径是什么，这种SPEM群被认为是来自成熟的主细胞的转分化，或来自泌酸腺颈部的祖细胞。SPEM细胞的特征是表达新的免疫组化标记物，如HE4和Tff2，这两种标记物在原生的泌酸腺中都不表达。有学者认为，SPEM进展到肠上化生可能会导致一种遗传不稳定的增生状态，可能导致胃恶性肿瘤。

根据HE染色的组织学特征，IM可分为小肠型和结肠型两种主要亚型。组织化学方法有助于根据粘液的酸度和黏膜分泌上皮的形态区分Ⅰ型IM（不完全型，或小肠型）与Ⅱ型和Ⅲ型（完全型，或结肠型）。Ⅲ型以柱状上皮中存在磺酸基黏蛋白为特征，通常被认为是IM亚型中肿瘤转化风险最高的亚型。胃腺的肠化过程与肠转录因子CDX2的诱导过程相似，导致MUC2表达增加，MUC5AC表达降低。

胃黏膜化生演变的模型(壁细胞的丢失导致腺体基部的SPEM由主细胞转分化而进化。随着慢性炎症的持续，在SPEM腺体的腔内发生肠上皮化生。随着时间的推移，化生黏膜的肠化逐渐超过SPEM。胃癌是由SPEM形成的，还是由SPEM进一步分化为肠上化生过程中产生的增殖中间体形成的，仍有待进一步研究。)

Ⅲ肿瘤的发生风险

恶性贫血和萎缩性胃炎都被认为是癌前病变：AIG相关的真正GC风险仍有争议，而伴随风险因素（特别是幽门螺杆菌感染）被认为是癌症的共同促发因素，显著增加了与单纯自身免疫病因相关的基本风险。OLGA分期系统对胃炎在不同癌症级别的风险进行了分级。和幽门螺旋杆菌感染一样，在自身免疫系统中，OLGA分期Ⅲ-Ⅳ与更高的胃癌风险显著相关。而OLGIM，仅依赖IM的组织学评分，忽略了AIG特有的萎缩表型，可能不是评估AIG胃癌风险的最佳方法。

胃炎的OLGA分级系统

自身免疫性胃炎的主要组织学图像（使用OLGA系统对胃窦和胃体化生性改变进行分级）

AIG进展为萎缩性胃炎，并伴有肠上皮化生，超过10%的患者可能易发生胃腺癌。最近两项（美国和瑞典）的研究报道，患有AIG/恶性贫血的人不仅易患胃类癌和腺癌，而且患小肠腺癌和食管鳞状细胞癌的风险增加了3倍。

胃黏膜萎缩是胃癌发展的关键一步，因为对肠型胃癌患者切除的胃的研究表明，胃黏膜萎缩在每个病例中都存在。萎缩和化生（包括SPEM)）发生在炎症和细胞因子的复杂环境中。对人类和小鼠胃炎和胃癌模型的研究发现细胞因子在调节胃泌酸腺萎缩、增生、化生和胃癌进展中的重要作用。研究发现不同的细胞因子和细胞因子的不同组合可能促进胃癌的发生和/或转移。其风险可能取决于分化的CD4+辅助T细胞亚群对幽门螺杆菌或自身抗原如自身免疫性胃炎病例中的H+/K+AT酶反应产生的细胞因子类型。

总的来说，AIG与两种类型的胃肿瘤的发展有关：肠型和I型胃类癌。有关胃NET相关知识，请参考上一篇AMAG与胃NET。

Ⅳ相关病变类别

泌酸性假息肉

长期随访研究表明，早期AIG没有明显的明显变化。无幽门螺杆菌感染时，胃窦黏膜基本无炎症，上皮细胞正常或表现为小凹增生（“反应性胃病”），这可能与高胃泌素血症的营养作用有关。随着泌酸腺萎缩的进展，胃体胃底的黏膜变得不规则扁平状。泌酸腺的不均匀消失形成粗糙的伪息肉样外观，病变由萎缩区中残余的泌酸黏膜组成。内镜特征为在AIG萎缩的背景下，残留的未受影响的泌酸黏膜呈现假息肉样病变，这种宏观外观强调了在内镜取样过程中对非息肉样和息肉样黏膜进行活检的必要性。组织学上，它们由未发生萎缩和化生的泌酸黏膜组成，但常表现为中度慢性炎症。

增生性息肉

增生性息肉是胃小凹细胞的炎性增生。它们的特征是在水肿、血管丰富和炎症性间质中出现细长、分枝和扩张的增生性小凹上皮。浅表糜烂常见，导致慢性失血，进一步导致缺铁性贫血。虽然AIG患者的增生性息肉在形态上与其他类型的胃炎相似，但它们更倾向于发生于近端胃，且病灶多发。

幽门腺腺瘤

幽门腺腺瘤是相对少见的肿瘤，通常发生在女性和AIG患者。最常见的病变部位是泌酸黏膜区域，其次是贲门区。幽门腺腺瘤由密集的幽门腺组成，排列着立方或柱状的粘液分泌细胞，表达MUC6和小囊蛋白A。虽然腺瘤细胞比较温和，但也可能发生异常增生，并有进展为幽门腺型胃腺癌的报道。

胃腺癌

长期萎缩的AIG被认为是一种癌前病变。在瑞典一项名恶性贫血患者的队列研究中，20年的随访记录显示其患胃癌（GC）的风险提高了3倍。最重要的危险因素包括恶性贫血的临床证据、萎缩的严重程度、肠上皮化生、疾病的持续时间以及年龄超过50岁。

在T细胞受体转基因小鼠模型中，Nguyen等人最近证明了对来自壁细胞抗原H/K-ATP酶的多肽的免疫攻击可能导致与AIG相关的所有组织学病变。在2-4月龄时，这些转基因小鼠出现严重的泌酸腺萎缩/化生病变（包括SPEM），更高水平的肿瘤生物标志物（HE4,OLFM4,TFF2）和磷酸化的STAT3的mRNA，以及高级别上皮内瘤变。

很少有研究讨论幽门螺杆菌相关的AIG（即“次要”）和“主要”AIG之间的癌症风险差异。考虑到区分两者的困难程度，这并不奇怪。虽然一些研究表明与胃炎相关的癌症风险更高，但它们都包含了显著的混杂因素。例如：（1）大多数患者伴有/有过幽门螺杆菌感染；（2）胃窦和胃体黏膜的萎缩性/化生病变未单独评分；（3）未对伴随自身免疫的患病率进行探讨。因此，胃癌风险与“主要”而非“次要”AIG相关仍然是未知的。

肿瘤干细胞

最近，人们提出了一种癌症干细胞/起始细胞的概念来解释癌症的发展。目前流行的理论是，肿瘤是基于干细胞和癌细胞之间的相似性而由干细胞发展而来的。在良性肿瘤中，成熟停止得较晚，导致肿瘤表型接近正常组织，而在恶性肿瘤中，成熟停止得较早，导致肿瘤的细胞起源可能难以识别。

根据Visvader的说法，无论是干细胞还是祖细胞都可以作为肿瘤起始的靶点。几种不同类型的癌症是由自我更新的细胞亚群分层和维持的，这些细胞可以产生全部的肿瘤细胞（包括致瘤细胞和非致瘤细胞）。干细胞因其固有的自我更新能力和寿命而成为转化靶点的首选，这将允许肿瘤发生所需的遗传或表观遗传突变的有序积累。的确，已有研究证明，幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症是胃癌发生的可能机制之一，可增加组织干细胞/祖细胞的数量，促进其增殖，改变干细胞向肠化生向癌的特性。因此，胃中的肠道表型不仅是胃中分化的化生，而且是一种具有癌前病变的干细胞异常表型，在慢性炎症后容易发生胃癌。

人类胃黏膜化生起源和进展的模型(研究表明，壁细胞的丢失导致主细胞转分化和SPEM的出现。在存在幽门螺杆菌感染的慢性炎症的情况下，SPEM发展为肠上化生，然后发展为胃癌。建立这些化生谱系的生物标记物是优先事项。最近对小鼠的研究确定了HE4作为SPEM生物标志物。在人类中，HE4在正常胃底细胞中不表达。而在SPEM和肠上化生中均检测到HE4，支持了SPEM进展为肠上化生的假说。)

参考文献：

1.RuggeM,etal.Autoimmunegastritis:histologyphenotypeandOLGAstaging.

2.BergmanMP,etal.CytotoxicTcellsinH.pylori-relatedgastricautoimmunityandgastriclymphoma.

3.CoatiI,etal.Autoimmunegastritis:Pathologist’sviewpoint.

4.JamesR.Goldenring,etal.SPEMandIM:Timeforre-evaluationofmetaplasiasandtheoriginsofgastriccancer

5.NicolaBizzaro,etal.AutoimmunityandGastricCancer

6.VictoriaG.Weis,etal.CurrentUnderstandingofSPEManditsStandinginthePreneoplasticProcess