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CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗镰状细胞病和输血依赖型β地中海贫血

CRISPR-Cas9GeneEditingforSCDandTDT

年1月21日

朗读者：Dr.StephenMorrissey,NEJM执行主编

虽然近期批准的疗法减少了β地中海贫血患者对输血的需求，以及镰状细胞病患者的血管闭塞事件发生率，但这些疗法都未能解决基础病因，也未能完全缓解患者的疾病表现。靶向BCL11A增强子的CRISPR-Cas9基因编辑技术可能重新启动HbF的生成，并消除疾病的临床表现。短视频中总结了新的研究发现。

CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗镰状细胞病和β地中海贫血

CRISPR-Cas9GeneEditingforSickleCellDiseaseandβ-Thalassemia

摘要

输血依赖型β地中海贫血（TDT）和镰状细胞病（SCD）是严重的单基因病，具有严重且可能危及生命的临床表现。BCL11A是可抑制红系细胞内γ珠蛋白表达和胎儿血红蛋白的转录因子。我们对来自健康供者的CD34+造血干细胞和祖细胞实施电穿孔，并应用CRISPR-Cas9对BCL11A红系特异性增强子实施靶向编辑。该位点约80%的等位基因被修饰，且无脱靶编辑的证据。接受清髓性预处理后，2例患者（1例TDT患者，1例SCD患者）接受了靶向相同BCL11A增强子的CRISPR-Cas9编辑的自体CD34+细胞。一年多后，2例患者骨髓和血液内的等位基因编辑水平高，分布在全部细胞内的胎儿血红蛋白增加，摆脱输血依赖，并且（SCD患者）不再发生血管闭塞。（由CRISPRTherapeutics和VertexPharmaceuticals资助；CLIMBTHAL-在ClinicalTrials.gov注册号为NCT，CLIMBSCD-注册号为NCT。）

Transfusion-dependentβ-thalassemia(TDT)andsicklecelldisease(SCD)areseveremonogenicdiseaseswithsevereandpotentiallylife-threateningmanifestations.BCL11Aisatranscriptionfactorthatrepressesγ-globinexpressionandfetalhemoglobininerythroidcells.WeperformedelectroporationofCD34+hematopoieticstemandprogenitorcellsobtainedfromhealthydonors,withCRISPR-Cas9targetingtheBCL11Aerythroid-specificenhancer.Approximately80%oftheallelesatthislocusweremodified,withnoevidenceofoff-targetediting.Afterundergoingmyeloablation,twopatients—onewithTDTandtheotherwithSCD—receivedautologousCD34+cellseditedwithCRISPR-Cas9targetingthesameBCL11Aenhancer.Morethanayearlater,bothpatientshadhighlevelsofalleliceditinginbonemarrowandblood,increasesinfetalhemoglobinthatweredistributedpancellularly,transfusionindependence,and(inthepatientwithSCD)eliminationofvaso-occlusiveepisodes.(FundedbyCRISPRTherapeuticsandVertexPharmaceuticals;ClinicalTrials.govnumbers,NCTforCLIMBTHAL-andNCTforCLIMBSCD-.)

HaydarFrangoul,DavidAltshuler,M.DomenicaCappellini,etal.CRISPR-Cas9GeneEditingforSickleCellDiseaseandβ-Thalassemia.DOI:/NEJMoa

通过BCL11A基因沉默策略治疗镰状细胞病

GeneticSilencingofBCL11AforSickleCellDisease

年1月21日

朗读者：Dr.StephenMorrissey,NEJM执行主编

对于有相合同胞供者的镰状细胞病患者，异基因造血干细胞移植可治愈其中90%以上患者，但许多患者并无相合供者。目前尚不明确对HbF有诱导作用的基因编辑策略可否减少患者症状。短视频中总结了新的研究发现。

通过BCL11A转录后基因沉默策略治疗镰状细胞病

Post-TranscriptionalGeneticSilencingofBCL11AtoTreatSickleCellDisease

摘要

背景

镰状细胞病的典型表现是溶血性贫血、疼痛和进行性器官损伤。包括α和γ珠蛋白在内的高水平胎儿血红蛋白（HbF）可通过减少镰刀状血红蛋白聚合和红细胞镰状变形来减轻上述表现。BCL11A是对成人红细胞内γ珠蛋白表达和HbF生成具有抑制作用的阻遏蛋白基因。下调该基因是诱导HbF的一种有前景的治疗策略。。BackgroundSicklecelldiseaseischaracterizedbyhemolyticanemia,pain,andprogressiveorgandamage.Ahighleveloferythrocytefetalhemoglobin(HbF)