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地中海贫血，又称海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血（以下简称“地贫”），是由于遗传性珠蛋白编码基因分子缺陷（突变或缺失）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，导致珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，血红蛋白的组成成分改变，成人型Hb（HbA：α2β2）合成降低的遗传性血红蛋白病，是一种常染色体隐性遗传疾病。

据统计，全球每年约有万出生缺陷患儿出生，以先天性心脏病、神经管缺陷、血红蛋白病、唐氏综合征、G6PD缺乏症最为常见，血红蛋白病发生率位于其中的第三位。在我国，地中海贫血主要分布在长江以南地区：广东、广西、海南、云南等，不同地区地贫基因携带率在1~23%之间，广西地区携带率约为28%，即每3~5位广西人中有一位地贫基因携带者，为全国最高。

目前国内外尚无针对严重地中海贫血有效的治疗方法，仅能依靠输血维持生命，即使进行骨髓移植治疗，成功率也只有70%左右，且费用昂贵，普通家庭难以承受得起。改善地中海贫血疾病现状关键在于，即通过产前筛查对高风险的胎儿进一步行产前诊断，防止重型地中海贫血患儿出生，也这是目前国际上公认的预防地贫最有效的途径。

一

血红蛋白分子结构及编码基因

人体内的血红蛋白（Hb）由两对α亚基和β亚基构成，在与人体环境相似的电解质溶液中，这两对亚基自动组装形成稳定的α2β2结构。其中每个亚基由一条肽链和一个血红素分子构成，肽链在生理条件下会盘绕折叠成球形，把血红素分子抱在里面，这条肽链盘绕成的球形结构又被称为珠蛋白。

编码珠蛋白的基因簇分为两大类：

一类是α珠蛋白基因簇，位于16号染色体断臂近端粒的GC丰富区，其功能区按5，ζ-α2-α1-θ3，排列，每条染色体上均有两个α珠蛋白基因；

另一类是β珠蛋白基因簇，位于11号染色体中部AT富集区，其功能区按5，ε-Gγ-Aγ-δ-β3，排列，每条染色体上只有一个β珠蛋白基因。珠蛋白基因簇发生突变和缺失可以引发人体不同程度地中海贫血疾病。

α-基因簇在人类基因组的分布

红蛋白（α2β2）分子结构图

二

α-地中海贫血发生的分子机制

根据发生的分子机制的不同，将α-地贫分成两种类型：

一种是缺失型α-地贫。占所有α-地贫的95%以上，由α珠蛋白基因缺失引起。目前在全世界已鉴定的缺失型α-地贫种类超过20种，在中国人群中发现的约有10种。

另一种是非缺失型α-地贫。仅约占α-地贫的5%，主要由α珠蛋白基因突变引起。

目前发现的可导致α-地贫的α珠蛋白基因点突变至少有68种，包括46种位于α2基因和17种位于α1基因，在中国人群中已报道有12种，其中临床上以αWSα、αCSα、αQSα最常见，分别占1.55%、1.21%、0.36%。

α珠蛋白基因发生缺陷，可引发α珠蛋白合成减少或缺如，造成α与非α肽链合成间平衡异常，过剩地产生非α肽链而形成异常Hb，过多异常的Hb沉积于RBC，造成RBC负担加重，引发红细胞破裂、溶血，患者可以出现不同程度地小细胞低色素性贫血。

α-地贫在胎儿期可表现为γ肽链相对过剩形成异常HbBarts(γ4)，正常Hb生物则相对应合成减少，出生后则表现为β肽链相对过多形成异常HbH(β4)。异形Hb是辅助临床筛查和诊断α-地中海贫血的重要指标。

常见α-基因簇基因片段缺失类型

常见α-珠蛋白基因突变位点（QS\CS\WS）

三

α-地中海贫血的基因型与临床表型

α珠蛋白基因缺陷的程度不同，引起地贫临床表型的严重程度不同，即地贫的临床表型与基因型有密切关系。根据α珠蛋白基因缺陷的程度将α-地中海贫血分成静止型、标准型（即轻型）、中间型（即HbH病）、重型（即HbBart，s胎儿水肿综合征）4种类型，相对应的基因型及临床表型见下表：

中度至重度的α-地中海贫血主要有以下几方面临床表现，但个体间由于多因素原因可存在较大差异性：

●为小细胞低色素型贫血（中、重度）

●地中海贫血面容：头颅增大、颧骨突出、眼距增宽、鼻梁低平

●黄疸、肝脾肿大（脾大明显）

●可有发育迟缓

●合并其他感染

●Bart，s水肿综合征（宫内或者出生后半小时死亡）

●地贫血象：RBC着色不足、异形RBC和骨髓成RBC增多症

●重型地贫与中间型地贫临床表现差异，具体如下表所示：

四

α-地中海贫血的筛查与诊断

1、主要的筛查对象主要包括以下几类：

▼地中海贫血患者-病因诊断

▼孕前夫妻双方-明确生育地中海贫血儿的风险

▼孕前夫妻-防止生育地中海患儿

▼高危人群-已经生育过地中海贫血儿的夫妻双方

▼新生儿筛查-尽早诊断、尽早治疗

2、筛查与诊断：需要进行血常规检查，观察其MCV、MCH情况。同时进行血红蛋白电泳实验，查看各血红蛋白组分的比例（HbA、HbF、HbA2）以及是否存在异常条带（异常Hb）。

筛查阳性指证表现为：MCV↓(82fl)、MCH↓(27pg)；HbA22.5%或正常（考虑α-地贫）；HbA23.5%（考虑β-地贫）。筛查阳性者（夫妻双方都需要）需进一步进行地贫基因检测，确诊具体地贫基因型。

五

一例α-地贫产前诊断咨询病例分享

病例基本信息：

病例基本信息：患者蓝女士，女，39岁，孕2产1。孕20+周时因“高龄、中期唐筛高风险1:”来东莞市妇幼保健院进行遗传咨询。

生育史：年顺产1足月男孩，健在。本次妊娠为自然受孕，孕早期B超：孕11周，NT1.6mm。既往体健，否认近亲结婚，否认孕期疾病及不良用药史、既往病史、家族遗传疾病史，自诉既往未曾做过地贫相关基因检测。

第一次问诊获取上述基本信息，接诊医生考虑到该病例发生在广东省（地贫高发区）及孕妇夫妻未曾进行地贫基因检测，首先对患者进行地贫相关知识宣教，同时建议夫妇双方行常规地贫筛查（即血常规及血红蛋白电泳检测）。夫妇尊医嘱进行检查，相关指标结果如下：

根据结果分析。考虑：丈夫αCSα/?、孕妇地贫？地贫合并缺铁（缺铁指标阳性）？缺铁？

第二次

1、交代丈夫可能为αCS地贫基因携带者，孕妇未排除缺铁性贫血合并地贫可能性；

2、建议夫妻双方进行地贫基因检查，必要时介入穿刺检查胎儿地贫基因。患者遵循医嘱进行相关检测。

地贫基因检测结果测出：夫妻双方均发生HbCS。α2CD(TAA→CAA)杂合突变，即基因型均为αCSα/αα。

第三次

1、告知地贫属于常染色体隐性遗传病，夫妻双方为同型地贫情况下，胎儿有1/4罹患重型α-地贫的风险，孕妇需行产前诊断。

2、孕妇此时孕期为24+周，可先行B超检查评估胎儿宫内情况，包括心血管系统及其他结构异常情况，同时完善孕妇相关检查，包括血清学感染、双方G6PD缺乏症筛查等。患者遵医嘱行相关检查。

排查结果：B超提示：胎儿心胸比增大（0..52）、心包积液（3mm）、肠管回声增强有少量腹水、胎盘增厚（3.5cm）、AFV69mmAFImm。

彩色多普勒提示：MCA-PSV53.51cm/s1.5MOM。其他检查结果未发现明显异常现象。综合B超及彩色多普勒检查结果表明胎儿发生宫内水肿综合征。

第四次

1、告知胎儿水肿综合征考虑为HbCS纯合突变所致可能性大，未排除多种病因协同作用可能；

2、建议介入性穿刺查胎儿染色体核型分析+基因芯片+TORCH-lgM/DNA/RNA+血常规+Hb电泳。

3、介绍穿刺过程及风险、注意事项，介绍各项检查意义及局限性。患者遵医嘱行相关检查。

检查结果：血常规检查HGB为49G/L，提示严重贫血；蛋白电泳显示HbBart，s为17.9%，显著升高α-地贫可能性。

地贫基因检测查出HbCS：α2CD(TAA→CAA)纯合突变，即基因型为αCSα/αCSα。其他检查结果未见明显异常。

第五次

1、告知突变型地贫一般较缺失型地贫严重，可能发生严重溶血导致胎儿贫血，但HbCS纯合子产前胎儿水肿非常罕见，一般表型接近HbH病，表现为轻-中度溶血性贫血、黄疸、脾大，临床表型差异大，轻者不需要输血，仅在感冒发烧、服用抗氧化药物时贫血加重需要输血，严重者需要定期输血即规范去铁治疗。

2、未排除先天性代谢缺陷即其他遗传因素所致胎儿水肿，可进一步排查。

3、如继续妊娠，建议宫内输血，超声严密监护（心胸比、MCA-PSV等），必要时多次宫内输血至胎儿成熟分娩。（有文献报道过一例病例：孕21周出现胎儿宫内水肿，脐带血Hb4.4g/dl，经宫内输血，患儿存活。）

妊娠结局：

1、经详细咨询，孕妇及丈夫慎重考虑后决定，拒绝宫内输血治疗及先天性代谢缺陷及其他遗传因素的进一步检查，选择终止妊娠。

2、住院引产一个女性胎儿，体重克，胎盘增大，重克，夫妇拒绝尸检。

六

地中海贫血防控现状及展望

一方面，由于筛查血液生化指标不典型，如QS、CS、WS点突变等。患者同时合并2种及以上地贫基因型基因突变情况常见，如β合并α地中海贫血、β合并δ地中海贫血等，其相关表型相互影响。

另一方面，目前检测地贫基因突变类型相对有限，地贫筛查及诊断容易发生漏诊的情况。地贫的防控现状有待改善。随着高通量测序时代的到来，以及二代测序技术在地贫基因检测中的应用，将能发现更多、更罕见的地贫基因突变类型，更大幅度地提高诊断准确率。

另外，如果能将地贫防控范围由一、二级预防扩展到三级预防的新生儿筛查中，做到尽早诊断尽早治疗，也将能更好的改善地中海贫血防控现状。

参考文献：

1.Xiong.etal.ClinGenet,.

2.Modell,etal.BullWHO,.

3.朱鸿斌，地中海贫血发病机制的研究进展，医学综述，.

4.徐湘民等，地中海贫血预防控制操作指南，北京人民军医出版社.

5.病例分享来源：