作者：汉英白海徐淑芬

急性巨核细胞白血病（AMKL）是临床极少见的急性髓系细胞白血病（AML），国外报道占急性白血病的0.5%~1.2%。其发病呈“双极”趋势，儿童发病均在3岁以内，成人的中位发病年龄为58岁，且多见于慢性粒细胞白血病急性变或继发性白血病。Ph染色体阳性原发性AMKL患者报道罕见，我院收治1例原发性Ph染色体阳性AMKL患者并给予甲磺酸伊马替尼治疗，现报告如下。

患者，女，35岁，因“上腹疼痛、皮肤出血点4周，乏力、心慌2周”于年5月2日就诊我院。既往体健，无特殊疾患史。入院体检：贫血貌，全身皮肤萎黄，四肢皮肤可见散在大小不等瘀斑，浅表淋巴无肿大。胸骨无压痛，右上腹近肋缘下有压痛并反跳痛，未触及包块。肝脾肋下未触及，肝区叩击疼（+）。辅助检查：血常规示WBC3.63X/L，L68.1%，N29.8%，M1.9%，RBC2.79X/L，HGB83g/L，PLT13X/L。骨髓检查：粒：红=0.31，红系增生以中、晚幼红增生为主，形态染色基本正常；淋巴细胞比例减低；巨核细胞异常增生，原巨+幼巨占61.2%，血小板可见，诊断AML-M7。白血病免疫分型提示CD34、CD、CD33、CD13、HLA-DR(+)，CD64、CD7、CD41、CD61（+），符合AML-M7免疫表型特点。FISH检测BCR/ABL融合基因（+），阳性率占73%。染色体核型：46，XY，t(9；22)(q34；q11)[3]/46，XX[2]。心电图、胸片未见异常。腹部B超检查提示：慢性胆嚢炎，余未见异常。

治疗：初次给予TA方案（吡柔比星+阿糖胞苷）化疗后复查骨髓：原巨+幼巨占11.2%。休息2周后给予ME方案（米托蒽醌+依托泊甙）诱导化疗后骨髓示：原巨+幼巨占96%。第3次给予FLAG方案（氟达拉滨+阿糖胞苷+重组人粒细胞刺激因子）化疗后骨髓示：原巨+幼巨占82.4%。自开始化疗期间持续服用甲磺酸伊马替尼（mg/d）治疗（共3个月）。8月27日复查骨髓示：原巨+幼巨占95.6%。BCR/ABL阳性率为84.5%。第4次给予HP方案（羟基喜树碱+依托泊甙）化疗，治疗后复查外周血细胞形态示：原巨+幼巨占85%。化疗后高热，并发肺部感染、心功能不全、肺水肿，因多次化疗后骨髓均未达完全缓解，家属放弃治疗自动出院，出院后1周死亡。

以往认为Ph染色体存在于约90%的慢性粒细胞白血病，20%的成人急性淋巴细胞性白血病和5%左右的儿童急性淋巴细胞性白血病，后来人们发现Ph染色体也存在于AML、淋巴瘤及多发性骨髓瘤患者中。国外报道Ph染色体阳性的AML发生率为0.9%~3%，国内为0.6%，且预后差，中位生存期仅9个月。关于Ph染色体阳性原发性AMKL患者国内外罕见报道，特别是应用甲磺酸伊马替尼治疗Ph染色体阳性原发性AMKL患者的报道国内未见。

对于Ph染色体阳性原发性AMKL患者的诊断关键是与继发性患者相鉴别。原发与继发AMKL的鉴别可基于以下几点：①原发AMKL血小板常减少，而在继发AMKL中血小板常增多；②原发AMKL患者脾大病史较短或体检没有脾大，但在继发AMKL患者中脾大病史较长原发AMKL患者细胞免疫表型髓系标志较弱，可仅出现CD61/CD62/CD34阳性，其他髓系标志如CD38/CD33/CD14/HLA-DR均可为阴性，而继发患者可带有明显的髓系标志原发AMKL患者的细胞遗传学改变大多为复杂异位，而在继发AMKL患者中多为单纯Ph染色体。本例患者就诊时血常规示全血细胞减少，既往体健，无慢性粒细胞白血病史，体检及辅助检查均未见肝脾肿大。骨髓中原巨+幼巨占61.2%，结合白血病免疫表型CD41、CD61均为阳性，支持原发性AMKL诊断。FISH检测BCR/ABL融合基因（+），阳性率占73%。染色体核型分析结果提示：46，XY，t(9;22)(q34；q11)[3]/46，XX[2]。因此临床可明确诊断为Ph染色体阳性AMKL。

AMKL患者化疗效果差，该患者确诊后我们先后给予TA方案、ME方案、FLAG方案、HP方案化疗，同时给予甲磺酸伊马替尼mg/d维持治疗3个月，均未能达到骨髓缓解，复查BCR/ABL融合基因阳性率占84.5%，治疗无效。确诊到死亡不到5个月，证实了此病预后差。EBMT研究组对AMKL第1次完全缓解期进行移植的患者比较其自体移植与同胞异基因移植的疗效，结果成人自体移植后3年总体生存为30%，而异基因移植3年的总体生存率为43%，提示了异基因移植的优势。甲磺酸伊马替尼为酿氨酸激酶抑制剂，特异性阻断ATP在ABL酿氨酸激酶上的结合位点而抑制细胞增殖，该药的应用明显提高了慢性髓系白血病和Ph阳性急性淋巴细胞白血病患者的缓解率，其用于治疗染色体Ph阳性AML的临床资料较多见，但用于治疗Ph阳性AMKL的临床资料很少。费新红等报道伊马替尼治疗治疗Ph阳性AML缓解后给予化疗或尽快行异基因移植，中位生存时间24个月。Soupir等1报道Ph阳性的AML用甲磺酸伊马替尼治疗后有部分的血液学反应，但维持时间仅2.5个月，中位生存时间9个月。提示Ph阳性AML是不同于慢性髓系白血病和Ph阳急性淋巴细胞白血病的一组疾病，预后差。Dastugue等（）发现AMKL患者易出现各种核型的异常，根据核型的不同将其分为9组，t(9;22))q34;q11)是其中一组且生存期较短，预后差。Colla等（）报道1例Ph+具有B淋巴细胞特点的AMKL患者，应用伊马替尼治疗后取得了完全的血液学与细胞学缓解。李春蕊等报道1例BCR/ABL融合基因阳性原发AMKL患者经多种化疗药物均未缓解，但未采用甲磺酸伊马替尼治疗。该研究组将BCR/ABL融合基因阳性AMKL患者白血病细胞分离出来后，在体外观察了甲磺酸伊马替尼对其增殖、凋亡及细胞周期的影响，证实伊马替尼可以明显抑制白血病细胞的生长，且呈剂量和时间依赖性，同时具有明显诱导凋亡和细胞周期阻滞作用。

综上所述，Ph染色体阳性AMKL患者化疗效果差，生存期短，甲磺酸伊马替尼联合异基因移植治疗可能延长Ph阳性AMKL患者的生存期，但有待于大量的临床资料证实。

来源：临床血液学杂志

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