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病例提供：佘笑梅
点评专家：李慧
摘要：
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组异质性的造血干细胞疾病，其自然病程和预后差异很大。目前较高危组MDS的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。包括阿扎胞苷在内的去甲基化药物已成为不适合移植较高危MDS患者的主要治疗手段之一。前瞻性3期临床研究显示阿扎胞苷单药治疗可延长MDS患者总生存（OS）,提高应答率和生活质量，减少输血依赖程度，并降低MDS向急性髓系白血病（AML）转化风险。该例患者为高龄女性，诊断为MDS-EB-2，按IPSS预后积分系统归为高危组，接受阿扎胞苷单药标准方案治疗，2疗程后疗效评估为骨髓完全缓解，4疗程后达完全缓解。治疗期间无明显骨髓抑制、严重感染等并发症，无其他非血液学不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药是不适合进行造血干细胞移植的高危MDS患者，特别是高龄、存在合并症或耐受性差患者的选择。
?临床资料?
基本情况
患者女性，76岁，因“周身乏力、面色苍白3个月”就诊。查体：贫血貌，余阴性。既往有高血压、糖尿病以及甲状腺功能减退病史。
初诊资料及治疗情况
血常规：WBC2.61×/L，HGB98g/L，PLT×/L，Ret:74×/L(2.82%)↑，幼稚细胞：2%。
生化、风湿、自免、肿标、甲功、铁蛋白、vitB12、叶酸、胸腹CT、心脏超声无异常。
骨髓细胞形态学：骨髓增生低下，原粒18.5%，粒系减少，形态大致正常，幼红细胞花瓣核、核出芽，巨核细胞10个，MPO染色98%（-）2%（+），未见环铁，考虑MDS-RAEB-Ⅱ。
骨髓活检：骨髓增生大致正常（30%），粒红比例减小，幼稚阶段细胞增多，粒系各阶段细胞可见，以中幼及以下阶段细胞为主，红系各阶段细胞可见，以中晚幼红细胞为主，巨核细胞数量大致正常，少量淋巴细胞散在分布。MF-1级。
流式免疫分型：髓系原始细胞比例偏高，CD34/CD聚集表达，CD38表达减弱，表型异常。粒系比例减低，以偏成熟粒细胞为主，红系、单核细胞和淋巴细胞未见异常表达。
染色体核性：46，XX［20］。
白血病43种融合基因（-）。
基因突变：密切相关：SETBP1突变频率3.2%；DDX41-Exon15突变频率3.2%。
诊断:
1、MDS-EB-2（IPSS高危）
2、高血压病
3、糖尿病
4、甲状腺功能减退
治疗方案及疗效评价
给予阿扎胞苷75mg/m2/天×7天治疗，28天为1个疗程，共治疗7疗程。复查三系均逐渐改善，第2疗程后骨髓完全缓解，第4疗程后达完全缓解（CR）。治疗期间无明显不良反应。
?专家点评?
MDS是一组造血干细胞疾病，特点是髓系细胞发育异常，表现为难治性的外周血细胞减少，且易向AML转化。MDS是一种老年性疾病，在青少年及青年成人罕见，在40岁以下人群中发病率为0.1/10万，在70～79岁人群发病率为30.2/10万，而在80岁以上人群中发病率高达59.8/10万[1]。随着我国人口老龄化的进展，MDS患者人数呈逐年上升趋势。老年人群由于存在其他基础疾病和造血干细胞储备下降等，治疗耐受性较差。大量研究表明，DNA异常甲基化等表观遗传学改变在MDS中非常普遍，DNA异常甲基化在MDS向AML转化的过程中亦起着重要的作用，并且与疾病的严重程度相关。
MDS的自然病程和预后差异很大，根据IPSS预后分组，较高危患者的中位生存期为0.4～1.2年，转化为AML的时间为0.2～1.1年。较高危组患者的治疗目标是延缓疾病进展、延长生存期和治愈。作为一种去甲基化药物（HMA），阿扎胞苷主要通过两种作用机制产生抗肿瘤活性：①通过与DNA和RNA结合，产生细胞毒性和特异性细胞周期抑制作用；②通过与DNA甲基转移酶结合，抑制该酶对新合成的DNA的甲基化作用。因而可降低DNA异常甲基化，使抑癌基因重新表达。通过一系列临床试验，HMA现已成为治疗高危MDS的一线用药，尤其适用于不宜进行高强度化疗及造血干细胞移植的老年患者。
CALGB研究[2]比较了阿扎胞苷和传统支持治疗在MDS中的疗效，结果显示阿扎胞苷可显著提高MDS患者的应答率、提高生活质量并降低MDS向AML转化风险。因此，年阿扎胞苷成为美国FDA批准的第一种治疗MDS的药物。AZA-研究[3]比较了阿扎胞苷和传统治疗（包括最佳支持治疗、低剂量阿糖胞苷方案和标准诱导化疗方案）在高危MDS（IPSS-R评分为中危-2或高危）中的疗效，结果显示与传统治疗相比，阿扎胞苷治疗显著延长患者OS（24.5vs15月），且此获益见于所有细胞遗传学亚型的MDS患者。其他的观察指标，包括2年生存率、中位转化为AML时间、血液学有效率、脱离红细胞输注依赖等，均显示阿扎胞苷组疗效更好。
AZA-研究中24%（87/）为高龄患者（≥75岁），与传统治疗相比，阿扎胞苷可显著延长高龄高危MDS患者的OS，提高患者2年生存率[4]。韩国的一项回顾性显示，年龄65岁的MDS患者接受阿扎胞苷患者的OS显著优于地西他滨，根据IPSS预后分层的高危患者接受阿扎胞苷治疗OS略有优势。一项收录了11项研究的Meta分析[5]显示，相较于最佳支持治疗，阿扎胞苷可显著提高MDS患者的反应率，延长OS和转化为白血病时间。在高危组患者和年龄≥75岁MDS患者中，阿扎胞苷较地西他滨有治疗优势。因此，阿扎胞苷作为高危MDS的一线治疗，尤其适用于高危和（或）高龄MDS患者。
该患者为高龄女性患者，诊断为MDS-EB-2（IPSS-R评分至少5分以上，为高危患者），基因突变为SETBP1，研究发现MDS患者若合并该基因突变，有骨髓纤维化风险，同时该患者合并高血压、糖尿病、甲状腺功能减退等共病，预后很差。因此，总体治疗目前为延缓疾病进展和延长生存。该患者接受阿扎胞苷单药标准方案治疗，2疗程后疗效评估为骨髓CR，4疗程后达CR。接受阿扎胞苷治疗后血象逐渐恢复，到第4疗程后血象完全恢复正常。治疗期间无明显骨髓抑制、严重感染等并发症，无其他非血液学不良反应。此病例提示阿扎胞苷单药是不适合进行造血干细胞移植的高危MDS患者，特别是高龄、存在合并症或耐受性差患者的选择。同时，即使患者合并SETBP1基因突变，有骨髓纤维化倾向，但是对阿扎胞苷治疗反应仍然不错。
参考文献
[1]AhmedT,HolwerdaS,KlepinHD,etal.Highdosecytarabine,mitoxantroneandl-asparaginase(HAMA)salvageforrelapsedorrefractoryacutemyeloidleukemia(AML)intheelderly.LeukemiaRes.;39:-.
[2]SilvermanLR,DemakosEP,PetersonBL,etal.Randomizedcontrolledtrialofazacitidineinpatientswiththemyelodysplasticsyndrome:astudyofthecancerandleukemiagroupB.JClinOncol.;20:-.
[3]FenauxP,MuftiGJ,Hellstrom-LindbergE,etal.Efficacyofazacitidine
