甘肃省妇幼保健院神经外科近期收住一例无脑回/巨脑回畸形患儿总结神经系统先天性胚胎发育畸形相关知识。

脑沟脑回未见发育，大脑皮层光滑

概述：

中枢神经系统由大脑和脊髓组成。由外胚层发育而来，最早开始于胚胎发育的第3周和第4周，随着神经管发育，头侧和尾侧自发闭合。第五至第六周，大脑初具雏形，原始大脑由前脑、中脑和菱形脑组成。前脑发育阶段进一步分为端脑和间脑，任何形式的发育障碍都会导致神经系统畸形。根据神经管闭合和神经细胞增殖、分化、迁移、连接障碍分成两类。一）神经管闭合障碍：神经管融合的缺陷包括脑膨出、脑膜膨出、脊髓脑膜膨出和隐性脊柱裂。

二）神经细胞增殖：神经细胞异常增生可导致巨头畸形，增生不良可导致小头畸形。神经元迁移：部分神经元迁移的导致灰质异位和无脑畸形，过度的神经元迁移导致鹅卵石畸形。迁移后皮质结构和连接：迁移后皮质组织中的不规则连接导致局灶性皮质发育不良和多小脑回畸形。

病因及病理生理：

很多研究表明环境因素与中枢神经系统畸形有关。其中包括叶酸缺乏、药物滥用及影响叶酸代谢的处方药。目前证实ThePI3K-AKT3-TSC2-mTORpathway在神经系统畸形的遗传基因分子机制中具有重要作用，目前研究发现受多种因素调控，其中叶酸在机制中具有重要作用。

常见畸形与临床表现：

1）无前脑畸形（Holoprosencephaly）其特征是两个大脑半球不完全分离。染色体异常是其主要原因，如Patau和Edward综合征。大多数患有这种畸形的儿童在出生后早期死亡。无前脑畸形按严重程度依次为半球、脑叶、部分脑叶等亚型。CT或MRI可用于确诊和鉴别无脑畸形的亚型。研究发现BMP、Shh、FGF与无脑畸形有关。

2）胼胝体发育不全（Agenesisofcorpuscallosum，ACC）胼胝体的部分发育或完全缺失，胼胝体是两个大脑半球之间的连接结构。DCCNetrin1受体基因突变与胼胝体发育不全相关，大多数病例无症状。本病的临床和影像学表现多种多样，MRI是诊断本病的良好影像学手段。研究表明，ACC患者与孤独症患者之间有着很强的联系，有许多共同的特征，比如刻板印象。反社会行为和说谎。

3）视隔发育不良（Septoopticaldysplasia）是前脑发育异常，包括前脑中线结构的三种缺陷：透明隔（有或没有胼胝体发育不全）、视神经发育不全和垂体功能不全。最有可能发生在胚胎的第4-6周。万分之一发生率。研究发现它与HESX1、SOX2和SOX3或OXT2的突变有关，这些突变产生了一系列神经症状，如视神经异常、眼球震颤、垂体功能不足。

4）巨头畸形（Megalencephaly）巨头畸形是头部增大超过两个标准差。临床上，将其定义为脑容量大于排除家族性巨头畸形平均值以上三个标准差更为适用。它的发生是由于先天性缺陷的神经元迁移或异常细胞增殖或两者都有。巨头症是根据病因、代谢的遗传异常和发育分类的。控制磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/AKT）等主要分子途径的基因突变已被证实。另一方面，巨头畸形需要与巨头畸形区别开来，巨头畸形是由于头颅、大脑或脑脊液（CSF）及相关结构的结构异常引起的枕额周长（OFC）异常增加，至少有两个标准差。

5）半侧巨脑症（Hemimegalencephaly）这是一种单侧大脑半球扩大，涉及部分或整个大脑半球。常见于神经皮肤综合征，如线性皮脂腺综合征、结节性硬化和神经纤维瘤病。常见表现包括精神运动迟缓、顽固性癫痫、颅神经麻痹和偏瘫。癫痫发作越早表明预后越不好。一些研究发现磷脂酰肌醇3激酶（PI3K/AKT）-mTOR与其关系密切。

6）脑室旁灰质移位（PeriventricularHeterotopia）一种遗传性疾病，由于神经元无法迁移，导致脑室周围的灰质结节。临床表现是无热惊厥。研究表明它与其他疾病如EDS、Williams综合征和Cidu-Chat一起发生。

7）无脑回/巨脑回（Lissencephaly-Pachygyria）是由神经元异常迁移引起的大脑回、沟发育异常的一大类疾病。最主要临床表现是癫痫，其中巨脑回比无脑回临床表现略好，最常见的基因突变是LIS1和DCX。其他包括细胞结构蛋白，如肌动蛋白、动力蛋白、运动蛋白、微管蛋白基因、CASP2等。

8）多小脑回（Polymicrogyria）它只是一个具有多个小脑回的异常大脑皮层。症状的严重程度与大脑受累程度密切相关，单侧局灶性变异是本病最常见的表现形式。它有很少或没有症状，癫痫是常见表现形式，主要是用抗癫痫药物控制。最严重的是双侧额顶叶多微回，有明显的神经症状。这种严重的形式以常染色体隐性遗传方式遗传，缺陷出现在染色体16q12-21上。研究发现鹅卵石l脑回与多发性脑回有关。裂脑症通常分为多微脑回的一个亚型，是一种罕见的脑畸形，被描述为一个裂脑或裂脑横贯大脑软脑膜至脑室。

9）局灶性皮质发育不良（FocalCorticalDysplasia）由大脑皮层异常分层的几个亚组组成。它已被证明是癫痫发作最常见的原因，不适合药物治疗，通畅需要手术切除。

10）神经管闭合障碍（Neuraltubedefects，NTDs）是一大类疾病包括脊髓脊膜膨出、脑膜膨出和脊髓膨出。当这种闭合性缺损仅涉及脑脊液的疝出时，称为脊髓膨出，含有脊髓膨出的脑膜称为脊髓膨出，同时伴有脑膜和脊髓的称为脊髓脊膜膨出。通常与脊柱裂相关的疾病是脑积水和Arnold-Chiari畸形II型，无脑畸形是一种常见的NTDs类型，有先天性的大脑或部分大脑和颅骨缺失。它是由于神经管闭合的颅骨部分失败引起的。脑膨出是一种罕见的NTD，在这种病中，大脑通过有脑膜或无脑膜的颅骨异常开口突出，在头部留下一个袋状结构的投影。它还经常与其他CNS样脑积水的异常有关，尤其是后脑膨出。这种情况可能是导水管狭窄或扭转的结果，也可能是脑膨出修复术后的并发症。

治疗：

大多数中枢神经系统的畸形在常规的实验室检查和超声扫描中是可以识别的。孕中期甲胎蛋白（AFP）升高引起对神经管缺陷的高度怀疑。如果发现任何异常，需要进一步的诊断检查。治疗先天性神经畸形需要多学科方法和支持性治疗。最广泛的预防脊柱裂的实践是在孕前补充叶酸，比怀孕时更有益。在脊柱裂中，脊髓暴露在羊水中，羊水有助于神经组织的进一步损伤。近几年研究宫腔手术中对保存结构和改善预后非常有帮助。