年9月10日-12日，第十届中国罕见病高峰论坛在杭召开。本次论坛以“罕路同行十载与共”为主题，由蔻德罕见病中心（CORD）、浙江大学医学院、浙江大医院联合主办。

来自国内外罕见病“政、产、学、研”等不同领域的余名参会者共聚现场，围绕“以患者为中心”的理念，展开了为期三天的交流探讨，多维度透视罕见病行业发展与机遇。本次论坛还在CCMTV临床频道、新浪健康、微解药三个平台同步直播，观看量达到80余万人次。

论坛开幕式上，浙江大学医学院副院长柯越海，浙江大医院副院长吴志英，蔻德罕见病中心创始人、主任黄如方代表三家主办方致辞。医院院长、党委副书记张抒扬，琅钰集团CEO向宇，美国科学院院士、美国麻省理工学院生物学、生物工程学教授HarveyF.LODISH作为嘉宾为大会致辞。中国医药保健品进出口商会党委书记、副会长孟冬平，浙江大医院副院长吴志英，蔻德罕见病中心创始人、主任黄如方分别做主题报告。历届参会的专家也通过视频形式带来回顾和祝福。

本次大会将分为罕见病政策、罕见病基因治疗、罕见病临床转化等不同主题来分别进行交流与研讨，以下是“罕见病基因治疗：应用与展望”论坛的部分摘录内容：

新型糖苷酶碱基编辑器与高通量学习方法结合，更精准有效

毕昌昊，中国科学院天津工业生物技术研究所合成生物技术研究组研究组长

众所周知，基因编辑是当前十分热门的领域，两位科学家也因此获得了年诺贝尔化学奖。基因编辑为何如此热门？因为它对遗传疾病来说是一个非常合适的治疗方案。目前基因治疗方案分为两种，一种是体外治疗，通过体外编辑细胞，然后回输到患者体内进行治疗；另一种是体内治疗，和普通的大分子、小分子药物一样，直接通过递送方案递送到人体内进行治疗。

目前使用比较广泛的是第二代基因编辑，即由戴维刘开发的碱基编辑器。碱基编辑器的化学本质是蛋白复合体，它的功能是把复合体放到DNA的特定位置，进行化学反应，对碱基进行脱氨，完成AT碱基对到GC碱基对的转换。相比于第一代基因疗法，第二代的优点在于单位点高效率的突变，多数位点通过碱基编辑能达到90%以上的编辑效率，而且它的递送也较简单，不需要修复的模板。

自从碱基编辑器出现以后，对基因编辑领域带来了巨大的促进作用，各种相关研究也随之而来。对它的每个部件或整个组合进行优化，从而组合成更多更新、具有其它功能的碱基编辑器或基因编辑工具。我们也在此基础上开发出了第三种基因碱基编辑器，实现GC碱基对到CG碱基对的转换，它的改良之处是只编辑C6位点。而之前的碱基编辑器有一定的编辑窗口,在精准纠正突变的同时会带来一些副产物，造成不良影响。

第三种编辑器出现以后，根据之前的研究发现，该编辑器对序列有很大依赖性。为了解决这一问题，我们引入了高通量机器学习方法：首先构建一个细胞文库，该细胞文库大概有1万个被编辑的位点。然后把这些被编辑的位点进行高通量的编辑，同时对这1万个细胞组成的文库进行编辑，编辑后收集到整个文库。收集完以后利用深度测序，这样就可在短时间内收集到大量的基因编辑序列和相对应的数据，对数据进行神经网络的深度学习和分析，就能够得出权重图。但是它的特异性和效率还需优化，因此我们在此基础上又开发了下一代编辑器，它在效率和特异性上都有了进一步的提高。

因为碱基编辑器实现的是单位点突变的纠正，所以它对罕见病，尤其是对遗传疾病来说是目前最重要的生物学工具。例如对先天性黑蒙症的治疗，要治疗这个疾病，对于碱基编辑来说理论上非常简单，把碱基A纠正成碱基G，用AGE编辑器就能实现这个疾病的治疗。但是，如果在纠正的附近有碱基A，目前的碱基编辑器就会把附近的碱基A都进行编辑，这叫副产物。

下一个技术是单窗口的碱基编辑器，这些编辑器可以只编辑我们想要的目标位点，解决副产物问题。这一编辑器我们正处在研发阶段，它要进入临床以及后续的批准上市还要走很长的路。目前，我们通过跟蔻德罕见病中心交流，得到一些信息，着重开发了一些位点。其中早衰症做了10个位点，我们对它进行的纠正率能达到40%-50%，理论上完全可以治愈疾病。真正到动物再到人会有一定的下降，但目前从研究结果来看下降的不会很多，位点的数据较好。未来，我们还会进一步优化碱基编辑器，带来更多更精准高效编辑工具。

全球约有多种罕见病，

超过80%的罕见病是具有已知的单基因突变的遗传疾病

姜儒鸿，ASCTx公司创始人、董事长、总裁及首席执行官

为什么罕见病基因疗法比较好？全球约有多种罕见病，超过80%的罕见病是具有已知的单基因突变的遗传疾病，所以我们可以潜在的把它作为基因疗法的思路。

但实际上批准的相关药物很少，仅有5%~6%的药物是针对罕见病，且大多数都是小分子药。传统的小分子药通常通过减轻患者的症状而不是治愈疾病来发挥作用，基因治疗则可能纠正潜在的遗传缺陷达到根治疾病的效果。而且成功的基因治疗可能只需要单次剂量即可实现疾病的终生改善，不需要持续治疗。

目前只有两款体内基因疗法上市，基因治疗领域还处于早期发展阶段，开发一款基因治疗药物也需要思考以下几点问题：首先，无论什么药，我们都需要一个递送系统，所以一个有效、特异性的基因递送系统是前提，目前主要分为病毒或非病毒递送系统。其次，还要有组织特异性的启动子，包括肝脏、神经系统、骨骼肌肉、眼部等。然后是目的基因优化系统，包括核酸序列密码子、RNA转染、蛋白合成、蛋白分泌等。再而是血清型的制造工艺，我们公司专注于体内基因治疗，主要是腺相关病毒（AAV）基因治疗产品制造工艺的开发。最后还有分析方法、法律法规等问题都需要全面考虑。

在法律法规方面，FDA对基因治疗的主要法规主要体现在三个方面。

第一是产品开发相关规定，开发产品时需要建立用于表征产品相关变体和杂质的检测方法，在初始临床研究期间需建立药效测试的多种产品特性的评估标准，以及实施商业规模生产所需的制造标准，并在临床试验开始之前证明产品的可使用性。

第二是临床前研究的相关规定，在研发过程中需要确定生物活性剂量范围，确定临床给药途径的可行性、合理性和安全性，以及还要确定初始临床剂量、剂量递增计划等给药方案。

最后是产品研究的注意事项，包括研究人群、试验设计、剂量选择、疗效终点、体验数据等。

除了法律法规有较多的规定外，其实更难的是基因治疗整个领域很多技术都很新，但是它又是一个发展迅速的领域，这样在所难免会在现实和期望之间产生偏差。尤其基因治疗CMC的建立具有一定的挑战，它可能会面临漫长而复杂的制造过程、产量批量相对较低且难以扩大、发布测试繁琐，以及生产过程耗时长。从临床角度来看，怎样选择入组病人也是一个难点。基因治疗药物会进入细胞核，具有现在的安全性考量，因此在入组病人之前需要建立一套系统来正确选择的病人。FDA的要求是需要跟踪病人5年来进行确认安全性和有效性。

目前，我们针对A型血友病第二代基因治疗ASC-在今年7月7日获批FDA临床批件。它通过体内AAV递送目的基因治疗A型血友病。ASC-选用经生物工程改造的8因子，以实现有效的生物合成和分泌，最终达到在较低有效剂量下提升血液中8因子的水平，达到治疗效果。此外，ASC-潜在的低剂量用药使生产成本显著降低，药效可持续性明显提高。

最后，我们从成立之初，一步一步从技术平台建立、应用到如今即将开展临床入组。这一路，我们希望能够更快给罕见病患者带来合规有效的基因疗法。

基因编辑疗法在罕见病领域展现出一次性治愈的希望

魏东，博雅辑因首席执行官

自年科学家发现DNA双螺旋结构后，人类就在思考是否可以在基因层面治疗疾病。尤其是现在，基因测序已经变得比较简便和平价，帮助大家对疾病的机理也有了进一步清晰的认知。基因组药物主要包括基因疗法、基因重组的细胞疗法和基因编辑，不同于传统的小分子、大分子药物主要是在蛋白质层面发挥作用的，这一类药物能够在DNA和RNA层面发挥作用，也就是从根本上治疗疾病。

基因编辑过去几年在中国，还是一件听起来比较神秘的事情。编辑基因，就像在一本有30亿个字母的大字典里编辑几个字母。要如何编辑？这涉及到两件事情，第一是需要知道编辑的位点，这是精准性；第二是需要有编辑工具去进行编辑。为什么之前大家会觉得基因编辑比较难？是因为此前的基因编辑工具基本上是将上述两件事情一起做，导致它的难度比较高。后来科学家将这两件事情分开做，发明了CRISPR技术，并推动了整个基因编辑领域的飞速发展，，而这项技术的发明者也在年获得了诺贝尔化学奖。

谈到疗法，大家