二甲双胍临床应用，这些问题先搞清楚！
来源医脉通内分泌科
1.糖尿病前期要不要服用二甲双胍？
对于糖尿病前期患者，原则上应该先进行生活方式干预，当强化生活方式干预6个月以上而血糖仍控制不佳或患者存在多重心血管危险因素（比如肥胖、高血压、血脂异常等）时，可以考虑给予口服药（二甲双胍或阿卡波糖或噻唑烷二酮类）帮助改善糖耐量异常，但必须充分评估效益/风险比和效益/费用比，并且做好充分的医患沟通和随访。生活方式干预的措施仍然是最重要的手段。二甲双胍能有效地降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期的有效性。但需要指出的是，在我国预防糖尿病尚不是二甲双胍的适应证。
2.哪些人适用于二甲双胍？
二甲双胍适用于单纯饮食控制欠佳的2型糖尿病患者，尤其是肥胖和伴高胰岛素血症者，与其他口服降糖药联合应用疗效更好，还适于胰岛素治疗者，以减少胰岛素用量。如无禁忌证，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。
3.哪些人不适合服用二甲双胍？
下述情况禁用二甲双胍：
①肾功能不全：血清肌酐水平≥1.5mg/dl（μmmol/L，男），≥1.4mg/dl（μmmol/L，女性），或肾小球滤过率估计值＜45ml/（min·1.73m2）；
②需要药物治疗的充血性心力衰竭和其他严重心、肺疾患；
③严重感染和外伤、外科大手术、临床有低血压和缺氧症状等；
④已知对盐酸二甲双胍过敏者；
⑤急性或慢性代谢性酸中毒，包括有或
无昏迷的糖尿病酮症酸中毒；
⑥酗酒者；
⑦维生素B12、叶酸缺乏未纠正者。
4.如何正确服用二甲双胍？
服用二甲双胍的原则为“小剂量起始,逐渐加量”。起效最小剂量mg/d，最佳有效剂量mg/d，成人最大推荐剂量mg/d。二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。在患者可以耐受的情况下，建议逐渐加量至最佳有效剂量（mg/d）以使患者血糖达标并得到长期良好控制。
5.二甲双胍有哪些不良反应？
正确使用二甲双胍风险和不良反应相对较低，但部分患者确实有轻微不良反应。
常见不良反应包括腹泻、恶心、呕吐、胃胀、乏力、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发生往往见于药物治疗的最初阶段。二甲双胍可能会引起乳酸酸中毒,症状包括强烈胃痛、恶心呕吐、心律不齐、头晕、虚弱、极度疲劳、呼吸困难、肌肉疼痛、睡眠困难等。如果出现乳酸酸中毒的严重症状或体征，应立即就诊。
长期服用二甲双胍可引起维生素B12水平的下降。二甲双胍治疗引起巨幼红细胞性贫血罕见，如发生应排除维生素B12缺乏。建议长期使用二甲双胍治疗的患者应适当补充维生素B12。不建议服用二甲双胍的患者常规监测维生素B12的水平。
6.如何避免二甲双胍的副作用？
从小剂量开始并逐渐加量是减少其不良反应的有效方法。二甲双胍的不良反应主要在胃肠道。不良反应一般是一次性的（延续约3~10天），大多数人可以忍受，持续用药能够自行缓解。
为避免副作用的发生，不在空腹或饭前服药，而在进餐过程中服用。应从小剂量(毫克/天)开始使用，再逐渐增加剂量，以使胃肠道慢慢适应。也可考虑用特殊剂型，如肠溶片、缓释片。
7.二甲双胍是否具有损伤肝肾功能？
二甲双胍主要以原形由肾脏从尿中排出，清除迅速，12~24小时大约可清除90%。二甲双胍肾清除率约为肌酐清除率的3.5倍，且经肾小管排泄是二甲双胍清除的主要途径。因此，二甲双胍对肾脏没有损害。
二甲双胍通过胃肠道吸收进行血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，在体内也不降解，而是直接作用于肝脏和肌肉,减少肝糖异生,增加肌肉对葡萄糖的利用酵解。因此，二甲双胍无肝毒性。
8.二甲双胍可否用于妊娠糖尿病患者？
二甲双胍是除胰岛素之外治疗妊娠期糖尿病的有效选择，且孕早期服用二甲双胍没有增加胎儿重大畸形和新生儿并发症的风险。但我国药监部门尚未批准二甲双胍用于妊娠妇女。
9.二甲双胍在特殊人群中应用应注意什么？
无需以胰岛素作为起始治疗的青少年或儿童2型糖尿病患者，应立即开始给予生活方式干预，并以二甲双胍作为起始治疗药物，糖尿病前期经3个月有效的生活方式干预(饮食控制、min/周运动,减体重5%~10%)后,代谢异常指标仍无法逆转的10岁及以上患者,建议使用二甲双胍治疗且最高剂量不超过ｍｇ/ｄ，不推荐用于10岁以下的患儿。
应用于老年人群，在使用上没有具体年龄限制，但65岁以上患者需定期监测肾功能（3~6个月检查1次）。
10.碘化造影剂检查前后如何正确使用二甲双胍？
对于eGFR＞60的患者，检查时停用二甲双胍即可；对于中度肾功能不全（eGFR在45-60之间）的患者，在注射碘化造影剂48小时前必须停止服用二甲双胍；所有患者在检查完成48小时后且再次检查肾功能无恶化的情况下可以恢复服用。
11.二甲双胍除了降糖还有哪些作用？
二甲双胍具有降低血管通透性，对抗动脉粥样硬化的作用；二甲双胍能改善脂肪合成与代谢，改善血脂谱（主要是改善TG、LDL-C及TC水平，对HDL-C改善作用不明显）；对非酒精性脂肪肝患者的肝脏血清学酶谱及代谢异常均有显著改善；可以提高多囊卵巢综合征患者的雌二醇水平，改善多毛症，改善月经周期，诱导排卵。此外，二甲双胍还有利于降低2型糖尿病患者发生肿瘤的风险。
参考文献：
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[3]冯烨,杨慧霞.妊娠期糖尿病的治疗:如何正确应用二甲双胍和胰岛素[J].中国糖尿病杂志,,8(5):-.
[4]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南[J].中华糖尿病杂志,,10(1):4-67.
[5]李春霖,苗新宇.二甲双胍在特殊人群中的使用[J].药品评价.(01).
实用的二甲双胍临床十四问来源：医学界内分泌频道
Q1：二甲双胍改善高血糖的主要机制仅仅在于改善胰岛素抵抗吗？
A1：二甲双胍通过以下三种途径改善高血糖：
①作用于肝脏，抑制糖异生，减少肝糖输出；
②作用于肌肉和脂肪，改善肌肉糖原合成，降低游离脂肪酸，提高胰岛素敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；
③作用于肠道，抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性，增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，同时上调GLP-1受体表达。
Q2：二甲双胍的降糖疗效如何？
A2：去除安慰剂效应后，二甲双胍单药降低糖化血红蛋白（HbA1c）1.0%~1.5%，我国人群证据显示，二甲双胍单药降低HbA1c达0.7%~1.0%。此外，二甲双胍可中度降低空腹血糖，轻度降低餐后血糖。
Q3：二甲双胍能否用于糖尿病前期人群?
A3：多项研究显示，二甲双胍可降低糖尿病前期人群发生2型糖尿病的风险，且具有良好的耐受性和长期有效性。
Q4：超重或肥胖患者更适合选用二甲双胍吗？
A4：研究结果均显示，二甲双胍在正常体重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中疗效相当，因此，体重不是使用二甲双胍治疗的决定因素，且疗效、不良反应与患者的体质指数（BMI）无关。
考虑到二甲双胍具有减重效果，故更适用于非消瘦的2型糖尿病人群。因此，只要无禁忌症和不耐受，二甲双胍均应作为基础治疗一直保留在糖尿病治疗方案中。
Q5：除了降糖，二甲双胍是否还具有其它作用？
A5：二甲双胍对血脂谱异常、非酒精性脂肪性肝病患者的肝功能均可起到改善作用，也可能降低2型糖尿病患者的肿瘤风险。对于多囊卵巢综合症（PCOS）的患者，二甲双胍可以提高雌二醇水平，改善月经周期，诱导排卵。
Q6：二甲双胍的降糖剂量和给药频率如何抉择?
A6：二甲双胍的疗效具有剂量依赖效应。成人最大剂量为mg/d，最佳有效剂量为mg/天，这也是目前临床使用较多的剂量。在患者能够耐受的情况下，建议根据血糖监测，逐渐加量至最佳有效剂量。二甲双胍全血消除半衰期达17.6h，每日2次服用可维持24h有效血药浓度，必要时也可以每日3次给药。
Q7：胃肠道反应是二甲双胍常见的不良反应，常常影响治疗依从性，如何避免？
A7：二甲双胍胃肠道反应包括恶心呕吐、腹泻、食欲下降等，为避免不良反应，二甲双胍的使用应遵循“小剂量起始，逐渐加量”的原则。如以mg/d起始，根据血糖1~2周后的状态滴定至最佳有效剂量，餐时或餐后服用二甲双胍可减轻胃肠道反应。二甲双胍缓释剂型或肠溶剂型，相对于普通片剂而言，可减少给药后的胃肠道反应，提高用药依从性。
Q8：二甲双胍剂型有哪些？它们有何区别，使用时需注意什么？
A8：目前在我国市场上，二甲双胍的常用剂型有二甲双胍普通片（或胶囊）、肠溶片（或胶囊）和缓释片（或胶囊）。普通剂型在胃内崩解释放，溶出速度最快；肠溶剂型是药物在肠溶材料的包裹下，从胃排空到肠道后崩解释放，溶出速度次之，克服了普通片对上消化道的刺激作用；缓释剂型在胃肠道内缓慢地溶出、释放，再次之。为避免胃肠道反应，可采取Q6中的治疗策略。
二甲双胍肠溶剂型可在餐前半小时服用。这样，血药浓度峰值与患者餐后血糖峰值同步，既能有效控制餐后高血糖，又可最大限度规避上消化道损耗和酶解，增加了二甲双胍的生物利用度。
Q9：二甲双胍可以和哪些药物联用?
A9：国内外最新指南指出，二甲双胍可与其它任何一种降糖药物联用，治疗方案的制定应遵循个体化原则。在新诊断2型糖尿病患者中，mg/d二甲双胍单药治疗的降糖疗效非劣于mg二甲双胍联合西格列汀。
Q10：二甲双胍在儿童、孕妇以及老年人中使用是否安全?
A10：二甲双胍可用于10岁及以上的2型糖尿病儿童及青少年。当应用于老年人群时，在使用上没有具体年龄限制，但65岁以上患者需定期监测肾功能。口服降糖药物用于孕期糖尿病仍缺乏长期安全性的数据，国内指南建议妊娠期妇女不使用口服降糖药控制血糖。
Q11：二甲双胍是否具有心血管保护作用？心衰患者可否禁用二甲双胍?
A11：众多研究表明，二甲双胍具有心血管保护作用，机制可能是通过减少心血管疾病的风险因素、直接改善血管内皮功能等。
需要药物治疗的充血性心力衰竭存在缺氧情况，这也为乳酸酸中毒的发生提供了可能性，此时需禁用二甲双胍。而病情稳定的充血性心力衰竭并非禁忌证。
Q12：肝肾功能不全时，能否应用二甲双胍?
A12：二甲双胍通过胃肠道吸收进入血液循环，几乎不与血浆白蛋白结合，不经过肝脏代谢，无肝毒性。晚期肝硬化患者尤其是合并肝性脑病的患者多处于动脉缺氧状态，而缺氧是乳酸酸中毒的危险因素。此外，肝功能受损时乳酸盐的清除能力也会明显受限，因此，晚期肝硬化或血清转氨酶超过3倍正常上限的患者，应避免使用二甲双胍。
二甲双胍本身对肾脏没有损害，研究提示，二甲双胍还可能具有肾脏保护作用。如患者肾功能受损，则药物可能在体内蓄积，有增加乳酸酸中毒发生的风险。
因此，建议肾功能受损患者根据估算肾小球滤过率(eGFR)的水平调整二甲双胍的用量，同时监测肾功能，目前国内共识是患者eGFR≥60ml/(min·1.73m2)无需减量，eGFR45~60ml/(min·1.73m2)时减量，当eGFR＜45ml/(min·1.73m2)时停用。
Q13：服用二甲双胍的糖尿病患者行冠脉造影时，需要注意什么？
A13：接受血管内注射碘化对比剂者，若既往肾功能正常，造影前不必停用二甲双胍，复查肾功能正常后可继续用药；而对于肾功能异常的患者，使用对比剂前48h应当暂时停用二甲双胍，之后还需停药48~72h，复查肾功能无显著改变后可继续用药。
Q14：二甲双胍与贫血有着怎样的关系?如何处理?
A14：目前研究表明，使用二甲双胍会降低体内维生素B12水平，其发生的危险因素包括年龄的增长、剂量和使用时间：年龄越长、剂量越大、使用时间越长，越易发生维生素B12下降，继发巨幼细胞贫血，其机制可能与二甲双胍对小肠蠕动的改变刺激肠道细菌过度生长、竞争性抑制或灭活维生素B12的吸收，同时抑制回肠末端维生素B12内因子复合物的钙依赖性吸收有关。因此，长期使用二甲双胍治疗患者(尤其是合并贫血或周围神经病变时)可定期监测维生素B12的水平，根据情况适当补充维生素B12。
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