STUDY坚持你一定会有收获肾性贫血治疗口服用药简介低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(hypoxia‐induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitors，HIF‐PHI)①我国上市的同类药物名叫“罗沙司他”②是用来治疗肾性贫血的口服用药。③我国是全球范围内第一个使用HIF-PHI治疗肾性贫血的国家。④目前已进国家医保目录亚太肾脏病学会颁布了一个HIF-PHI使用专家推荐《亚太肾病学会关于正确使用低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂的建议》解读作者：李菁，郝传明发表在《中国实用内科杂志》年12月第41卷第12期

1.HIF-PHI治疗肾性贫血的机制

在常氧环境中，

脯氨酰羟化酶（PHD）被激活，羟化低氧诱导因子（HIF）α的脯氨酸。

被羟化的HIFα可被希佩尔林道（VHL）基因产物识别并与之结合，继而VHL连接酶复合体使HIFα泛素化并经蛋白酶体途径降解。

HIF-PHI可以通过抑制PHD稳定低氧诱导因子α，从而激活一系列靶基因的转录，包括EPO以及促进铁吸收和利用等一系列相关基因，达到综合调控红细胞生成的目的。

值得注意的是，

与直接补充ESA不同，

HIF-PHI通过上述途径

促进内源性EPO产生，

使用HIF-PHI后

血清EPO含量远低于使用ESA。

2HIF-PHI可以有效治疗肾性贫血

透析患者（包括血液透析和腹膜透析）的患者使用罗沙司他与依泊汀-α相比在升血红蛋白方面作用相当，且安全性与ESA相当

HIF-PHI在炎症状态下同样有效

炎症是加重贫血的重要机制，

炎症使患者对ESA的反应性降低

罗沙司他的红细胞生成作用受炎症影响小。

其机制可能与有效降低铁调素水平、增加铁的利用等因素有关。

炎症和功能性铁缺乏是ESA抵抗的主要原因，因此，

HIF-PHI可能成为ESA抵抗患者的新选择。

3HIF-PHI对铁代谢的影响

饮食中的三价铁需要先被十二指肠肠上皮细胞刷状缘膜的十二指肠色素B还原为二价铁，

二价铁通过二价金属离子转运体1穿过刷状缘膜进入细胞内。

细胞内的二价铁需要通过膜铁转运蛋白转运至细胞外，而后立即被亚铁氧化酶氧化成三价铁，

三价铁才可以与转铁蛋白结合，进入血液循环。

转铁蛋白带着三价铁可以到骨髓形成血红蛋白参与红细胞的分化成熟，也可以进入肝脏和脾脏与铁蛋白结合，成为储存铁。

CKD患者功能性铁缺乏是

指储存铁在细胞内不能被释放，

其机制是

CKD患者的铁调素水平升高，

升高的铁调素促使膜铁转运蛋白降解，从而使铁不能从细胞内转运到细胞外。

铁调素受诸多因素影响，

降低的肾小球滤过率、炎症、

铁剂可以升高铁调素水平

铁吸收与转运相关蛋白的基因均是HIF的靶基因，

稳定HIF可以促进这些基因的转录，促进铁的吸收。

而HIF-PHI还可通过间接抑制铁调素等作用，促进铁的利用。

另外

由于HIF-PHI对铁代谢的直接作用，其对铁代谢指标的影响也与ESA不同。

HIF-PHI和ESA都导致TSAT下降

但在ESA组，

血清铁下降是TSAT下降的主要原因，反映的是可利用的铁不足；

HIF-PHI组，

总铁结合力增加是TSAT下降的主要原因，提示铁的转运能力增加。

以往的研究提示，

透析患者在使用ESA治疗贫血时需要伴以静脉铁治疗，

口服铁对透析患者通常无效；

而临床研究表明

当血液透析患者用罗沙司他时，口服铁与静脉铁效果相似。

亚太肾脏病学会HIFPHI使用推荐委员会推荐

在使用PHI前应评估铁，

对存在铁缺乏的患者应补充铁；对在使用HIF-PHI并需要补铁的患者，建议首先应用口服铁，

对口服铁不能耐受的

（特别是血液透析患者）或医生判断需要时，可使用静脉铁。

4安全性

亚太肾脏病协会HIF-PHI使用推荐委员会建议：

恶性肿瘤患者如果使用HIF-PHI需十分谨慎。

4.2视网膜疾病

如果患者在开始HIF-PHI治疗后出现视觉障碍仍应及早进行眼科检查。

4.3高血钾

目前为止，尚不清楚HIF-PHI是否会导致高钾血症，但考虑到高钾血症可能危及生命，在使用HIF-PHI时应注意监测血钾。

4.4血栓

亚太肾脏病协会HIF-PHI使用推荐委员会建议，

对于有血栓事件病史的患者应该限制使用HIF-PHI，

对于有心血管疾病的患者应谨慎使用HIF-PHI。

5结语

HIF-PHI通过全新途径治疗肾性贫血，开启了治疗肾性贫血的新里程碑。大量研究表明HIF-PHI在透析人群及非透析人群中均可有效升高血红蛋白、调节铁代谢。同时，HIF-PHI的长期安全性、HIF-PHI对ESA抵抗的患者是否有效等问题仍需要临床医师在实践中继续观察与探索。

～.完.～

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