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瑞典卡罗林斯卡学院10月7日宣布，年的诺贝尔生理学或医学奖得主为小威廉·G.凯林（WilliamG.Kaelin,Jr.）、彼得·J·拉特克利夫爵士（SirPeterJ.Ratcliffe）和格雷格·L·塞门扎（GreggL.Semenza），以嘉奖他们发现细胞怎样感知并适应环境氧含量。

动物需要用氧气将食物转化为可使用的能量。虽然从几个世纪前起，人们就了解了氧气的重要性，但长期以来人们一直不清楚细胞究竟是如何适应氧气水平的变化的。

小威廉·G·凯林（WilliamG.KaelinJr.）、彼得·J·拉特克利夫爵士（SirPeterJ.Ratcliffe）和格雷格·塞门扎（GreggL.Semenza）发现了细胞是怎样感知并适应不断变化的环境氧含量的。他们发现了一种分子机制，可以调节基因的活性以应对不同的氧气水平。

今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，揭示了生命最重要适应过程之一背后的机制。他们为我们了解氧气水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。这一发现也为有望抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

舞台中央的氧气

氧气，组成了大约五分之一的地球大气层。氧气对于动物生命非常重要：几乎所有动物细胞中都有线粒体，线粒体利用氧气，从而将食物转化为可以使用的能量。年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奧托·瓦尔堡（OttoWarburg），已经揭示了这种转化是一个酶促过程。

这些机制在演化过程中发展，以确保能给组织和细胞供应足够的氧气。在颈部两边、毗邻大血管的颈动脉体，包含了专门的细胞来感受血液中的氧气水平。年的诺贝尔生理学或医学奖授予了柯奈尔·海门斯（CorneilleHeymans），表彰他关于血液氧气的发现。他发现了由颈动脉体所感受的血液氧气如何通过直接与大脑交流，以控制我们的呼吸频率。

右颈部浅层的解剖，显示出颈动脉和锁骨下动脉丨Wikipedia/HenryVandykeCarter

缺氧诱导因子（HIF）出场

除了颈动脉体控制着对缺氧的快速适应之外，还有其他基本的生理适应机制。缺氧引起的一个关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）水平升高，从而导致红细胞生成增加。早在20世纪初，人们就已经知道激素极大地影响着红细胞的生成，但不知道这个过程本身是如何被氧气控制的。

格雷格·塞门扎研究了促红细胞生成素（EPO）基因，以及它是如何被氧气的不同浓度所调节的。对基因修饰小鼠的研究发现，位于EPO基因旁边的特定DNA片段调节着对缺氧的反应。彼得·J·拉特克利夫爵士也研究了EPO基因的氧依赖调节机制。两个研究小组都发现，这种氧感应机制不仅存在于正常产生EPO的肾细胞中，更是存在于几乎所有的组织中。这些重要发现表明，氧感应机制在许多不同类型的细胞中都是普遍存在并发挥作用的。

彼得·J·拉特克利夫爵士

牛津大学

塞门扎希望确定介导此反应的细胞成分。在体外培养的肝脏细胞中，他发现了一种蛋白复合物，这种复合体与特定的DNA片段结合，在不同氧含量下产生不同的反应。他称这个复合物为缺氧诱导因子（HIF）。

接下来，研究者们开始努力纯化HIF复合物。年，塞门扎发表了他的一些关键发现，包括鉴定出了编码HIF的基因。他发现，HIF由两种不同的DNA结合蛋白组成，也就是所谓“转录因子”，现在它们被称为HIF-1α和ARNT。现在研究者们可以开始解开这一谜题，以便理解这一过程还涉及哪些其他因子，及其背后的机制。

格雷格·塞门扎

希佩尔-林道综合征（VHL）：意外的伙伴

当氧气含量较高时，细胞内含有非常少的HIF-1α。然而，当氧气含量低时，HIF-1α的含量就会增加，于是它就可以结合并调节EPO基因，以及其他含有HIF结合片段的基因。

当氧含量低（缺氧）的时候，HIF-1α被保护住不会降解，并在细胞核里聚集。它和ARNT相作用，并结合到特定DNA序列的缺氧调控基因（HRE）上（1）。在正常的氧气水平下，HIF-1α会由蛋白酶体快速降解（2）。氧气通过为HIF-1α增加羟基（OH）调控了这一降解过程（3）。然后VHL蛋白就可以识别HIF-1α并组成一个复合体，根据氧气浓度决定是否使它降解。丨诺贝尔奖