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转录重构是心力衰竭的核心，其常见原因是扩张型心肌病(DCM)。然而，三维(3D)染色质拓扑对人类DCM转录失调和发病机制的影响仍然难以捉摸。

年4月11日，医院/广东省医学科学院，广西医科大学，辛辛那提大学，牛津大学等多单位合作（医院/广东省医学科学院为第一单位），蒋磊，黄锋等共同通讯在Circulation（IF=30）在线发表题为“Rewiringof3DChromatinTopologyOrchestratesTranscriptionalReprogrammingandtheDevelopmentofHumanDilatedCardiomyopathy”的研究论文，该研究通过HiChIP(H3K27ac)、原位Hi-C、ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq分析，从个生物库人类DCM和非衰竭心脏组织中生成了3D表观基因组和转录组图谱。该研究发现活性调节元件（H3K27ac峰）及其连接组（H3K27ac环）在DCM心脏中被广泛重编程，并导致与DCM发展有关的转录失调。

总之，这项研究为DCM发病机制提供了新的染色质拓扑学见解，并说明了一个模型，其中单个转录因子(HAND1)重新编程全基因组增强子/启动子连接组以驱动DCM发病机制。

心力衰竭是全球死亡的主要原因，影响全球超过万人。特别是，扩张型心肌病(DCM)是最常诊断的收缩性心力衰竭类型。目前，没有有效的治疗方法可以阻止DCM发展为心力衰竭。心脏移植是DCM患者的最后手段，但受到捐赠者有限和巨大的医疗和经济负担的阻碍。因此，迫切需要研究来揭开其病因的神秘面纱并制定有效的管理策略。

DCM的特点是左心室的致病性结构重塑（即心室扩大和心室壁薄）和收缩力差。先前的研究表明，蛋白质编码基因（例如，肌节和细胞骨架基因）的遗传变异在少数病例中促成了DCM的发病机制，这表明非遗传（表观遗传）机制可能在DCM发展中起关键作用。由于细胞身份主要由协调的基因转录决定，因此对DCM转录组控制机制的新见解将使我们能够开发出诊断和治疗DCM的新策略。

基因转录受多种因素的调控，而顺式调控元件(CRE)，如增强子和启动子，被认为是影响基因表达的关键决定因素。CRE的失调与人类疾病的发病机制有关，例如地中海贫血、多指畸形和各种类型的癌症。在心力衰竭进展期间，已知MYH6/MYH7比率会发生变化，其特征是MYH6表达减少和MYH7表达增加。最近，已鉴定出一种关键增强子来调节MYH6表达向MYH7表达的转换。预测的增强子的缺失会降低MYH7并增加MYH6的表达，从而导致心脏收缩更快。

为了识别人类衰竭心脏中潜在的CRE，在健康和衰竭的人类左心室中进行基因表达帽分析(CAGE)-seq，以绘制加帽编码和非编码RNA的起始位点。该研究确定了心衰中的转录启动子和第一个内含子增强子，但尚未探索心力衰竭中的大多数远端增强子（例如基因间增强子）。通过在非衰竭和终末期衰竭的人类心脏组织中对H3K27ac进行ChIP-seq，最近的一项研究确定了与心力衰竭中已建立的分子途径有关的特定增强子和启动子。然而，DCM中与其发病机制有关的特定顺式调节组仍未探索。

文章模式图（图源自Circulation）

此外，在许多情况下，增强子通过与靶基因启动子而不是附近基因启动子的远程相互作用来调节转录。因此，仅根据线性基因组上增强子和启动子之间的距离来分配增强子-启动子对是不正确的。以高分辨率（千碱基）绘制增强子-启动子相互作用组的标准方法需要大量细胞/组织样本和极深的测序深度。

最近开发了蛋白质介导的染色质相互作用的新方法（例如，HiChIP、PLAC-seq和原位ChIA-PET），以便为CRE生成高分辨率染色质接触图，显著减少细胞数量和测序深度，因此可以高分辨率地应用于临床样本，例如人类DCM组织。近年来，高阶染色质结构的重组与人类疾病中异常的增强子-启动子相互作用和心脏谱系规范过程中的转录抑制有关。然而，增强子启动子相互作用组及其与DCM中更高阶染色质结构的联系仍未得到探索。

在本研究中，旨在开发DCM心脏的3D表观基因组图，并确定驱动DCM病理基因转录的主要因素。该研究利用这些数据集a)绘制DCM和NF心脏中的差异活动CRE；b)识别差异活性CREs相互作用组并确定这些成分如何与DCM中的转录变化相关联；c)研究富含DCM的CREs相互作用组的形成是否与高级染色质结构（TAD和隔室）或染色质可及性有关；d)揭示促进富含DCM的CRE相互作用的关键转录因子以及它如何驱动DCM的发病机制。

该研究通过HiChIP(H3K27ac)、原位Hi-C、ChIP-seq、ATAC-seq和RNA-seq分析，从个生物库人类DCM和非衰竭心脏组织中生成了3D表观基因组和转录组图谱。该研究发现活性调节元件（H3K27ac峰）及其连接组（H3K27ac环）在DCM心脏中被广泛重编程，并导致与DCM发展有关的转录失调。例如，该研究发现非转录NPPA-AS1启动子作为增强子发挥作用，并与NPPA和NPPB启动子发生物理相互作用，导致NPPA和NPPB在DCM心脏中的共转录。

该研究发现富含DCM的H3K27ac环主要存在于保守的高级染色质结构（隔室、拓扑关联域）中，并且出乎意料的是，它们的锚点具有相同的染色质可及性。有趣的是，该研究发现富含DCM的H3K27ac环锚对心脏和神经嵴衍生物表达1(HAND1)表现出强烈的富集，这是参与早期心脏发生的关键转录因子。与此一致，其蛋白质表达在人类DCM和小鼠衰竭心脏中上调。

为了进一步验证HAND1是否是DCM心脏中增强子/启动子连接组重编程的因果驱动因素，该研究在hiPSC-CM中进行了全面的3D表观基因组映射。该研究发现，在hiPSC-CM中HAND1的强制过表达诱导了增强子/启动子连接性的明显增加，相应地，增加了与DCM病因相关的连接基因的表达，从而概括了人类DCM心脏中的转录特征。此外，电生理学分析表明，在hiPSC-CM中HAND1的强制过表达会导致钙处理异常。此外，Hand1在小鼠心脏中的心肌细胞特异性过表达导致扩张的心脏重塑，心肌细胞的收缩性/Ca2+处理受损，心脏重量/体重比增加和心脏功能受损。

总之，这项研究为DCM发病机制提供了新的染色质拓扑学见解，并说明了一个模型，其中单个转录因子(HAND1)重新编程全基因组增强子/启动子连接组以驱动DCM发病机制。

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