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卢兴国叶向军

物理损伤性溶血性贫血是指红细胞损伤由外在的物理性因素引起的。溶血与红细胞自身无关，既无红细胞内因性缺陷又无免疫性因素，只是机体受不良的物理性因素影响而产生了不利于红细胞正常生存的环境。这类溶血主要有机械性溶血病和热损伤型溶血病两类。

机械性红细胞损伤的程度因病因的差异而不同，多与血管病变和不同原因引起的弥散性血管内凝血有关，故多是疾病发生发展中的一个表现。溶血轻者可因造血的代偿而无贫血，无贫血者往往不易被发现；溶血重者常伴有血红蛋白尿和贫血症状。因此，机械性溶血病的较多轻度患者不是临床处理的主要问题。

一、定义

机械性溶血性贫血是因红细胞在血液循环中受到过度的外力作用的影响，如通过异常心血管时遭受过度强力的血流撞击和冲击或剪刀力的切割或非生物膜的破坏，或通过微血管时遭受纤维蛋白网丝的撕拉或牵拉，或在局部承受压力显著增加和血流加快（如急步行）时遭受剧力撞击和过度挤压，都可以使红细胞受到损伤而碎裂为碎片，发生血管内破坏为主的溶血。有创伤而未破坏的红细胞和还能封闭缺损并生存一定时间的各种破碎红细胞在循环中则由脾脏、肝脏等组织中单核巨噬细胞清除（血管外溶血）。

二、类型

机械性溶血的最重要标记是血中破碎红细胞的增多，形态有盔形、三角形、泪滴形和芒刺形等。主要有微血管病溶血性贫血（microangiopathichemolyticanemia，MAHA）、心血管病溶血性贫血和行军性血红蛋白尿（marchhemoglobinuria）三个类型。血红蛋白异常性贫血、重症缺铁性贫血和热损伤等也都有破碎红细胞增多，但这些病因所致的破碎红细胞增多不属于机械性溶血性贫血范畴。但是，这些红细胞内在和外在原因所致的各种红细胞破碎，临床上还有一个术语——红细胞破碎综合征（erythrocyticfragmentationsyndrome，EFS；redcellfragmentationsyndrome，RCFS）。

三、微血管病溶血性贫血

微血管病溶血性贫血（MAHA）最早由年Brain等描述，是在不同疾病引起的微小血管损害（纤维蛋白血栓形成或血管炎）的基础上发生。

（一）定义

MAHA是由疾病并发的或疾病病理生理过程中发生的，以血管内溶血、游离血红蛋白血症和血红蛋白尿为特点，以血中出现盔形、三角形红细胞或裂红细胞为主的各种破碎红细胞为标记的继发性溶血性贫血。

（二）基础疾病

有许多疾病可以并发MAHA，主要见于有微血管病变，如内皮损伤并有纤维蛋白折出或血栓形成，或管壁病变管腔变窄伴或不伴微血栓形成的任何疾病。临床上最常见的疾病有三个：血栓性血小板减少性紫癜（thomboticthrombocytopenicpurpura，TTP）、溶血性尿毒综合征（hemolyticuremicsyndrome，HUS）和弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）。血中出现少量或一定数量的盔形、三角形等破碎红细胞，还见于任何疾病病情严重（重症）时，常见有癌症转移、重症感染、子痫或先兆子痫（尤其是以溶血、肝酶升高、低血小板计数综合征为特征者）、胎盘早期剥离、弥散性小血管脉管炎等（图10-1）。

图10-1微血管病溶血性贫血血象

a为骨髓转移癌并发的微血管病性溶血性贫血，可见多个裂片红细胞，红细胞大小不一，中间偏右一个嗜多色性红细胞；b为感染并发的微血管病性溶血性贫血，并易见球形红细胞；c为子痫患者的碎片红细胞，红细胞大小不一；d为血栓性血小板减少性紫癜患者骨髓涂片的盔形（黑色箭头）和三角形红细胞（红色箭头）

（三）病理基础

MAHA是一个包容性的术语，泛指微循环病变造成的溶血过程。本病的主要病理基础是微小血管炎、官腔病变或小动脉与毛细血管内皮的损伤，并大多由此导致纤维蛋白血栓形成，使循环中运行的红细胞通过纤维蛋白网时被网住、撕拉而破裂或狭窄官腔时遭到摩擦而撕裂或切开。一些红细胞，其膜自行闭合，导致外周血涂片中出现裂细胞和出角或泪滴形的异常红细胞形态。这些受损细胞通常在脾中清除（血管外溶血）。严重破坏的红细胞可以在血管内被破坏。根据潜在的病理生理，白细胞可以增高而血小板可以降低。可能存在血管内凝血和纤溶的证据。血浆中溶血标记物（胆红素和触珠蛋白）的浓度变化取决于溶血的类型和程度。

（四）临床特征

症状的轻重主要取决于引起血管损伤的原发病和血管内凝血的程度、病变部位及其持续的时间。重者可见溶血急性发作、发热、苍白、乏力、黄疸、皮肤紫癜、黏膜或组织出血等。轻者常无明显症状。

（五）实验室特点

贫血轻重不一，血中出现较多的破碎细胞，其中在血片中检出带有一个或两个甚至三个角的盔形、三角形或裂细胞最有特征性（图10-1）。具有这一特征的红细胞数量多少可以反映溶血的程度，如5%往往指示溶血或其原发病处于重症。一般是典型特征的盔形等红细胞与其他不呈锐角（不典型）的破碎红细胞同时存在，球形细胞可见。网织红细胞常增高，白细胞高低不一，血小板多为减低，可见有核红细胞。骨髓象多显示增生旺盛，红系和巨核细胞造血较为显著，红细胞形态改变同外周血。

其他，可见血清间接胆红素、血浆游离血红蛋白增高，结合珠蛋白减低。

（六）诊断与鉴别诊断

MAHA诊断的三大依据：原发病（如TTP、HUS、DIC）存在；血管内溶血的标记，如盔形等不同形态破碎红细胞的出现和网织红细胞的增高；数量证据，外周血检出盔形、三角形或裂红细胞，同时伴有其他形态的破碎红细胞，3%有重要的诊断意义，可以高达50%（参考区间1%）。其他，有血小板减少和出血等。对明确的急性而严重的溶血患者，需要迅速作出有效的治疗措施，因患者存在潜在的急性肾衰和死亡的可能性。

鉴别诊断中，需要与其他血管内溶血病相鉴别，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmalnocturnalhemoglobinuria，PNH）、阵发性寒冷性血红蛋白尿（paroxysmalcoldhemoglobinuria，PCH）和行军性血红蛋白尿。这三种血管内溶血无原发病并有实验室检查的结果，如Ham试验、糖水试验、Coombs试验与MAHA不同，可以作出鉴别诊断。红细胞形态异常还与脾功能减退和无脾有关。脾功能减低时，血中破碎红细胞或异形红细胞增多，无脾时血中出现的破碎红细胞或异形性红细胞与溶血更无明显关系。

四、大血管病溶血性贫血

大血管病溶血性贫血也称心脏和大血管异常性溶血性贫血和心血管异常性溶血性贫血。自从年Hufnagel首次引入人工瓣膜治疗心脏瓣膜病以来，人工心脏瓣膜经历了笼球瓣、笼蝶瓣、侧倾蝶瓣和双叶瓣发展，改善了人工瓣膜的循环衰竭，但各类人工瓣膜仍可以引起一些患者的溶血和不同程度的贫血，血中出现盔形等破碎红细胞是这一贫血的特征。由于溶血性贫血主要发生于人工瓣膜置换后，故又称创伤性心源性溶血性贫血。

（一）定义

大血管病溶血性贫血是指心脏或大血管的异常（如瓣膜病）或人工修复或瓣膜置换术后红细胞在血流中受到过大的磨损和压力造成破坏过多所致的溶血性贫血；较多患者由于溶血较轻或骨髓造血代偿而无贫血，且不易被发现。

（二）基础疾病

未经手术和手术后的多种心脏或大血管病都可以发生溶血。这些心脏或大血管病有Valsalva窦破裂、主动脉狭窄、创伤性动静脉瘘、梅毒性心脏病及肥厚性心肌病等。各种瓣膜置换术心腔内修补术都可以引发本病，最多见的是涉及主动脉瓣的手术(尤其是主动脉瓣狭窄)，其次是二尖瓣膜病(如关闭不全)。

（三）病理基础

大血管异常性溶血性贫血与红细胞自身无关，主要是由于正常红细胞与异常环境（如小孔与狭窄）之间的压力作用而引起。当红细胞受到dyn/cm2以上的剪切力作用时，即可破碎，而湍流所产生的剪切力往往超过此值。任何原因如瓣膜关闭不全、人工瓣撕裂或与周围组织间有缝隙等所引起的血液反流均可产生湍流。

影响湍流产生的一个主要因素取决于压力梯度的血流速度。左心室与主动脉在左心室收缩时产生的压力梯度最大，血流在此处最容易出现湍流，故在高血流量的主动脉瓣病变区（如钙化灶性主动脉瓣狭窄或瓣膜置换后）最易因血流的强力激荡（湍流）引起红细胞的直接破碎。肥厚性心肌病患者也可以发生本病。心脏功能状态则可以影响创伤性心源性溶血性贫血的程度。二尖瓣关闭不全（左房室瓣）或人工瓣膜置换的患者中，左心室收缩时，与左心房之间产生较大的压力梯度也可以发生较为常见的同样溶血。

导致红细胞损伤的原因还与附着于人工瓣膜或病变瓣膜上的纤维蛋白丝对红细胞产生的压力或撕拉有关。

此外，制造人工瓣膜的材料与红细胞损伤有关，如塑料制材质的表面粗糙，红细胞易于黏着并在血流的冲击下很容易破坏。现在，生物瓣膜的使用明显降低了非生物膜面所致的溶血风险。

（四）临床特征

溶血的临床特点多是慢性和持续性。红细胞的破坏量（溶血的量）与病变位置、病变程度、瓣膜类型与质量和手术范围以及心输出量有关。溶血量小时，因骨髓造血功能的代偿而无贫血，除原有心脏病或手术所致的症状与体征外，无其他临床表现或缺乏其他特征性所见。如果溶血量大，超过了骨髓造血功能的代偿则出现程度不一的贫血。未经手术治疗的病人往往溶血量小，无或仅有轻度贫血。术后患者因造成溶血的因素较多，易出现贫血且程度较重，可见血红蛋白尿，甚至需要输血。未经手术的主动脉瓣疾病并发血管内溶血的发生率为5%以上，各瓣膜病修复术后发生明显的溶血率也在5%以上。

发生细菌性心内膜炎或其他慢性炎症可以影响骨髓造血，加重贫血。长期慢性溶血时，铁以血红蛋白和含铁血黄素形式从尿中丢失，可继发缺铁性贫血。

患者预后因引起溶血和贫血的原因不同而不同。心瓣膜手术后发生的溶血性贫血，除非重新手术，贫血不大可能自行减轻或恢复。

本病可以并发急性溶血，原因多是瓣膜撕裂、脱漏或心输出量短时间内急剧增加所致。此时可出现黄疸以及肉眼可见的血红蛋白尿等。若患者有心力衰竭时，急性血管内溶血可危及生命。3

（五）实验室特点

大多为正细胞性正色素性贫血（合并缺铁性贫血为小细胞低色素性），贫血轻重不一。网织红细胞常增高。血片中易见盔形、三角形及其他破碎红细胞（是本病的一个标记）。破碎红细胞数量直接反映溶血的程度，溶血越明显，血片破碎红细胞越多见。还可以见球形细胞。白细胞正常或稍高，血小板正常或稍低。骨髓增生，有核红细胞增多。慢性溶血者，在尿中可以检出血红蛋白和含铁血黄素。

（六）诊断与鉴别诊断

凡有心脏病伴有轻度贫血者，都需要考虑本病。本病血管内溶血的证据，最重要的是血片中检出增多的盔形等破碎红细胞，结合原有的心脏瓣膜病和（或）接受瓣膜修复的病史者，可以确立诊断。未手术的心脏瓣膜病患者，排除其他，有贫血、血清乳酸脱氢酶升高，提示瓣膜损伤或功能障碍的严重性。

五、行军性血红蛋白尿

行军性血红蛋白尿多见于士兵和赛跑运动员等一些特殊的运动或活动后，是一种自限性的血管内溶血病。最早由年Fleischer报道，因在一例德国士兵急行军后发生尿色加深的血红蛋白尿而被称为行军性血红蛋白尿。

（一）定义

行军性血红蛋白尿是在直立运动后，尤其是长途步行或跑步等剧力接触较硬地面且有足部习惯用力重之后发生的血管内溶血和血红蛋白尿（尿色变深），血中出现有溶血标记的盔形等破碎红细胞，并具有突发、自限和常无贫血的临床特征，也有患者无血红蛋白尿而有实验室溶血（如血浆游离血红蛋白增加）的证据。

（二）病理基础

本病溶血发生有两个主要的条件：一是在持续或长时间接触硬表面的特殊形式的运动（如长距离的步行或跑步、连续击打沙袋和击鼓），而其他剧烈的运动不发生类似的溶血。二是如足部浅表毛细血管内的红细胞长时间撞击在坚硬的平面（硬表面）上，可能导致红细胞骨架损伤或破坏而发生溶血。在这一特殊形式的运动前，如在鞋子里垫上软垫或在柔软的草地上运动或改变习惯性足部用力过重则可以防止血红蛋白尿的发生。可能还有红细胞某些缺陷（如膜缺陷）或易感者更容易在这些特殊运动后发生溶血，因在同样运动的许多人不发生溶血和血红蛋白尿。

（三）临床特征

主要见于男性患者，主诉为长跑或长距离步行后很快出现突发性尿色加深，可以伴有轻度的尿痛，偶尔有轻度腹痛、大腿痛和足底灼痛。大多数患者深色的尿色逐渐变浅，在6~12小时内自行消失。一般不出现贫血和黄疸症状。临床上不明显的溶血或不明显的血红蛋白尿可能更为常见，据报道士兵在急行军后尿隐血的阳性率可以高达10%。

（四）实验室特点

全血细胞计数无明显异常。可见破碎红细胞和网织红细胞轻度增高。在反复发作者中则可见网织红细胞明显增高。血浆游离血红蛋白增高、结合珠蛋白减低，尿液检查无红细胞增加而隐血试验阳性。通常是第一次尿色最深，含大量血红蛋白，显微镜下可见血红蛋白管型；第二次尿色便变浅。

（五）诊断与鉴别诊断

患者特殊形式的运动和运动后突发的尿色加深以及实验室有血管内溶血的证据可以确立诊断。鉴别诊断上，需要与其他类型的血红蛋白尿（阵发性睡眠性血红蛋白尿、阵发性寒冷性血红蛋白尿）和肌红蛋白尿相鉴别。本病的血红蛋白尿发生在特殊形式的运动后，一般无肌痛，且与寒冷和睡眠无关。肌红蛋白尿是在运动过程中发生且常伴有肌痛。阵发性睡眠性血红蛋白尿患者在剧烈运动后可以加重血红蛋白尿的发作，但实验室检查（如Ham试验和糖水试验阳性）则明显不同。