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卢兴国叶向军

冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血是冷抗体型自身免疫溶血性贫血中相对常见的一种类型。另一类型是阵发性寒冷性血红蛋白尿。这两型的冷抗体型自身免疫溶血性贫血也称为冷溶血综合征（coldhemolyticsyndrome）。它们的共同特点是由冷自身抗体引起的溶血性贫血，冷自身抗体的作用温度低于37℃，当温度低于31℃时，自身抗体与红细胞结合的活性明显增强，作用最强的适宜温度是0~5℃。

冷凝集素型自身免疫溶血性贫血（简称冷凝集素型AIHA），即冷凝集素病（coldagglutinindisease，CAD），又称冷凝集素血症、冷凝集素综合征（coldagglutininsymdrome，CAS）。由年Schudotes阐明本病与其他获得性溶血的不同而取名为CAD。

一、定义

CAD是自身反应性红细胞冷抗体——凝集素的存在，在低于正常体温时活性增强，结合补体使红细胞凝集并遭受破坏而发生的自身免疫性溶性贫血（多为轻度贫血）和四肢末端微循环障碍（遇冷或受凉后手足发绀或出现雷诺现象）为特征的一组疾病。

二、分类与分型

冷凝集素型自身免疫性溶血性贫血按有无原发病分为特发性和继发性。特发性无明显病因或原发病，常为慢性病程，故又称特发性CAD为特发性慢性CAD。继发性CAD的原发病或基础疾病见表1。

表1继发性冷凝集素型AIHA的原发病或基础疾病

继发病因类别

原发病或基础疾病

1．感染性疾病

病毒感染

EB病毒（传染性单核细胞增多症）、腺病毒、巨细胞病毒、流感病毒、带状

疱疹病毒（水痘）、人类免疫缺陷病毒等感染

支原体感染

支原体肺炎

细菌感染

大肠埃希菌、产单核细胞李斯特菌、军团菌等感染

梅毒螺旋体感染

梅毒

2．淋系肿瘤

慢性B细胞白血

病或淋巴瘤

慢性淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤（原发性巨球蛋白血症）、小细胞

性淋巴瘤

其他肿瘤

浆细胞骨髓瘤、血管性免疫T母细胞淋巴瘤、其他淋巴瘤

3．自身免疫性疾病

类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬皮病、桥本甲状腺炎等

4．肉瘤/癌症

Kaposis肉瘤、鳞癌、混合性腮腺肿瘤、转移性结肠癌和肾癌等

5．其他

异基因造血干细胞移植、应用头孢类抗生素等

按发病和病程分为急性冷凝集素型AIHA和慢性冷凝集素型AIHA。急性冷凝集素型AIHA常见于儿童和青少年患者（儿童型冷凝集素病），主要继发于感染，如支原体肺炎、传染性单核细胞增多症，病程常呈自限性；慢性冷凝集素型AIHA见于中老年患者（老年型冷凝集病），主要为无明显病因的特发性型，也见于淋系肿瘤（表2）。

按抗体类型分为IgM型，是最常见的类型，为完全抗体；IgG和IgA型均为罕见，有时IgG与IgM同时存在。非IgM型多见于继发性CAD。IgM型中，可以分为单克隆和多克隆类型，前者90%以上为IgMκ，10%为IgMλ轻链抗体，主要见于特发性CAD或继发于慢性（成熟）B细胞肿瘤；后者常继发于感染和自身免疫性疾病。

表2急性和慢性冷凝集素型AIHA类型及其特征

类型

抗体

DAT

红细胞抗原*

患病年龄

病程自限性

病因

慢性冷凝集

素型AIHA

单克隆IgMκ

+++

I抗原

中老年人

无

无（特发性）或继发

于慢性B细胞肿瘤

急性冷凝集

素型AIHA

多克隆IgM**

+++

i抗原

儿童、少年

有

大多继发于支原

体肺炎和传染性

单核细胞增多症

*冷凝集素针对的血型抗原主要为I/i或IH抗原，其次为Pr抗原，Vo、GA、Sa抗原罕见；**也有认为传染性单核细胞增多症为IgG型抗体

三、病理生理

冷凝集素型AIHA是由IgM-结合补体介导的溶血。IgM型冷凝集素在低温（0~5℃）下引起红细胞凝集，加温后又可以解聚，一般当体温高于31℃时不发生冷凝集素引起的凝集。在体外测得的红细胞凝集的最低温度称为冷凝集素的温度幅度。

温度幅度与冷凝集素效价有关，冷凝集素效价又与溶血的程度有关。效价高、温度幅度大（如高于31℃发生凝集或活性最强的适宜温度幅度变大）的患者，即使在室温条件下也会发生持续性溶血和手足发绀；温度幅度小的患者只有在显著致冷后才会诱发补体介导的溶血。也有少数患者冷凝集素效价不高，但活性强、温度幅度高，即使在接近37℃甚至37℃时仍会发生溶血。补体结合的最活跃温度则是20℃~28℃，也可以发生在37℃，因此补体的结合不一定需要在红细胞凝集的基础上发生。

冷凝集素的生成机制仍不明，正常人血中也有低效价的冷凝集素，1:32，且抗体与红细胞结合的温度仅限于10℃~20℃。冷凝集素型AIHA患者的冷凝集素在4℃时其抗体效价常高于1：，甚至高达1:0以上，且与红细胞结合的温度幅度也提高。

这样，当流经身体远端如指（趾）端、鼻、耳和其他暴露体表部位时，若该处温度低于31℃，即抗体被红细胞吸附，随之补体被激活，导致红细胞血管内溶血。相当部分则是在补体被激活后，且红细胞返回37℃血液循环时，IgM抗体自行脱落，只剩补体C3b仍吸附在红细胞表面，当这部分异常红细胞流经肝脏和脾脏等器官时，被单核巨噬细胞识别、结合、吞噬和破坏，发生血管外溶血。

由于冷凝集素型AIHA的血管外红细胞破坏主要发生在肝脏，故切脾无效；也由于部分致敏红细胞仅一部分被吞噬，可以形成球形细胞而出现于血液循环中。罕见的IgA型冷凝集素不需要补体介导溶血。

四、临床特征

冷凝集素型AIHA是少见的AIHA，约占AIHA的13%~16%。我国有散发性病例报告，欧洲的发病率约为1/10万。特发性冷凝集素型AIHA主要见于中老年人，高峰年龄在50岁以上，女性患者稍多。继发于感染的冷凝集素型AIHA主要见于儿童和青少年。常见于寒冷季节发病。

（一）特发性冷凝集素型AIHA

特发性冷凝集素型AIHA呈慢性病程，主要表现对冷敏感，常于冬季发作或加重。遇冷后末梢循环部位因红细胞大量凝集致微循环障碍，甚至血管梗塞，出现皮肤苍白和手足发绀。肢体麻木和指（趾）痛也较多见。其他暴露部位，如鼻尖和耳廓也有同样所见。这些症状温暖后即可缓解。患者有轻中度贫血，但一些患者因急剧的血管内溶血、血红蛋白尿和轻度脾大，但出现寒战、发热和肾衰者少见。

（二）继发性冷凝集素型AIHA

继发于淋系肿瘤的冷凝集素型AIHA，起病也较缓慢，有时溶血症状被原发病症状所掩盖。

继发于感染的冷凝集素型AIHA，常为急性发病，诱发的AIHA有一过性特点。继发于支原体肺炎者多在恢复期出现效价高峰期的冷凝集素，溶血较轻，病程1~3周，常为自限性。传染性单核细胞增多症中，约2/3患者有冷凝集素，其中部分发生溶血，多在患病3周内出现。

（三）预后

特发性或继发于非感染（主要是淋系B细胞肿瘤和其他自身免疫性疾病）的冷凝集素型AIHA，常为终生反复发作，迁移不愈，死于感染和血栓栓塞并发症（慢性溶血的高凝状态）的约占1/3~1/2；此外，还受原发病性质的影响。一般而言，特发性冷凝集素型AIHA预后较温抗体型AIHA为好，多数患者病情较为稳定，症状较轻，可以耐受轻度和中度贫血。

继发于感染的急性患者，在原发病治愈后，随着冷凝集素的消失，与数周至数月内恢复。继发感染的儿童患者，疾病为自限性，预后良好。

五、实验室特点

（一）一般血液学

特发性者，多为轻度的正细胞性正色素性贫血，发生急剧的血管内溶血或溶血危象时贫血显著加重。血片红细胞轻度大小不一，球形红细胞、嗜多色性红细胞和网织红细胞增加。耳垂或手指采血可见红细胞自身凝集现象，偶见中性粒细胞-红细胞花环。

将血液标本置4℃后涂片可以增强红细胞的自身凝集，置37℃加温后自身凝集消解。这一红细胞冷凝集效应与红细胞钱串现象和一部分温抗体型AIHA患者的红细胞自凝集现象相区别。白细胞正常或稍高，血小板正常或减少。继发性者，一般血液学变化，因原发病而不同。

（二）骨髓细胞学

特发性者，骨髓有核细胞增生，红系为主，中晚幼红细胞增加，无明显病态造血现象，不见原始细胞增多；粒系和巨核细正常。继发性者因原发病而有很大差异。

（三）冷凝集试验和Coombs试验

将患者的抗凝血标本置4℃后，即可以发生明显的自身红细胞凝集，但在室温下也常会发生红细胞凝集。将标本复温至37℃后，这一红细胞凝集又很快消失。这一温度有关的自凝与消失的特性有助于本病的诊断。温抗体型AIHA患者的血标本也可见红细胞自凝现象，但一般较轻，且遇冷不增强、遇热不消失。

本病冷凝集素试验阳性（1:40），抗体效价多在1：~以上，最高可达1：0以上。也有患者冷凝集素效价不高，但活性强且温度幅度大，如在4℃时效价只有1:16~64，在37℃时仍有活性，有明显的红细胞凝集和溶血发生。参考区间，1:32，多在1:8~1:16之间。

Coombs试验直接反应阳性，主要为C3型，部分为C3+IgG型。

（四）其他实验室检查

由于球形细胞增多，患者红细胞渗透脆性试验增高。个别患者Ham试验阳性，可能是球形细胞增多在酸性血清破坏或酸增强IgM抗体与补体结合而增强补体的激活。血清间接胆红素和乳酸脱氢酶增高，血清补体在溶血时期不同程度减低。可见血清结合珠蛋白减低和血红蛋白尿。

六、诊断要点与标准

（一）诊断要点

通常，根据临床特点和冷凝集素试验阳性以及DAT阳性即可以作出诊断。然后按有无原发病作出特发性还继发性类型的诊断。

（二）诊断标准

对于冷凝集素型AIHA的诊断标准，尚无统一标准。我国在年上海第一届全国溶血性贫血专题学术会拟定的冷凝集素型AIHA（CAD）诊断标准如下。

1．临床表现以中老年患者为多，寒冷坏境下有耳廓、鼻尖、手指发绀，一经加温即消失。除贫血和黄疸外，其他特征很少。

2．实验室检查

（1）慢性轻中度贫血，血片无红细胞畸形，有轻度高胆红素血症，发作者可有血红蛋白尿。

（2）冷凝集素试验，4℃时效价高至1:甚至1:，30℃时在白蛋白生理盐水内凝集仍高者有诊断意义。

（3）DAT阳性几乎均为补体C3型。

冷凝集素试验阳性，效价1：40，结合临床表现和其他实验室检查，可以诊断为冷凝集素型AIHA（CAD）。

七、鉴别诊断

冷凝集素型AIHA的一些实验室检查与温抗体型AIHA和冷溶血素型AIHA相似，需要鉴别。一般，根据各自的临床特征与冷凝集素效价就可以作出鉴别诊断。冷球蛋白血症的临床表现与冷凝集素型AIHA有相似指处，但冷球蛋白血症患者冷凝集素效价不高、DAT阴性与冷凝集素型AIHA不同。除了本病外，其他原因所致的雷诺现象与寒冷无关，且冷凝集素试验阴性、DAT阴性。

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