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中国实用内科杂志

实至名归用者为尚

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：李伟英，陈崴

作者单位：医院

引用本文：李伟英，陈崴.肾性贫血铁代谢指标的评估判读及应用[J].中国实用内科杂志,,40(12):-.

陈崴，主任医师、教授、博士生导师。医院肾内科副主任，兼任卫健委肾脏病重点实验室主任。中华医学会肾脏病分会常委、副秘书长（第十一届），中华医学会肾脏病分会青年委员会副主任委员（第九届、第十届），医院学会肾脏病学专业委员会副主任委员。主持承担各级科研基金12项。发表SCI收录论文83篇，其中第一作者或通讯作者24篇。

正文如下

肾性贫血是由于铁代谢异常和肾脏分泌促红细胞生成素（erytheropoietin，EPO）不足导致的血红蛋白水平下降，是慢性肾脏病（chronickidneydisease，CKD）常见的并发症[1]。一项国家卫生和营养中心的调查显示，未接受透析的CKD2-5期患者发生绝对铁缺乏的概率高达60%~80%，大约50%的CKD3-5期患者经骨髓活检铁染色证实有铁储备缺乏，而且肾性贫血和铁缺乏的发生率随着eGFR的下降而升高[2-3]。肾性贫血不仅仅导致头晕、心悸、乏力和活动耐力下降等症状，还显著增加心血管事件发生风险、入院率和病死率。可利用铁不足或者体内总铁储存不足是CKD患者出现贫血和对促红细胞生成素刺激剂（erytheropoietinstimulatingagent，ESA）治疗出现抵抗的最常见原因和最可逆转的因素。纠正铁缺乏不仅仅能改善贫血症状和提高患者生活质量，还能有效提高血红蛋白（hemoglobulin，Hb）水平、最大化ESA治疗的获益和降低临床输血风险[4]。但是目前仍缺少足够的临床研究证实补铁能否给CKD患者带来长期获益，也缺少对过度补铁治疗可能带来的长期不良反应的相关研究[5]。

肾性贫血通常是在排除非肾性因素所致贫血的前提下得到的排除性诊断，其病理生理机制包括：（1）肾脏功能不全导致的EPO分泌不足；（2）铁代谢异常；（3）骨髓造血受抑制，可能与CKD患者体内所堆积的代谢废物的毒性有关；（4）红细胞生存周期缩短；（5）营养元素缺乏，如叶酸、维生素B12缺乏等[6]。

长期血液透析患者出现贫血和铁缺乏的风险更大，平均每年铁流失为1~3g，相关病因包括：（1）尿毒血症导致血小板功能不全引发的出血倾向，如胃肠道失血；（2）反复抽血；（3）长期透析过程中透析滤器和血管通路中血液滞留导致的血液丢失；（4）手术失血，如建立动静脉瘘[1]。如果肾性贫血未得到治疗，终末期CKD患者在没有失血和血液透析的情况下Hb水平通常会稳定在80g/L左右[7]。

1　铁代谢指标的评估和判读

铁代谢紊乱作为肾性贫血的重要病因之一，根据病理机制可分为绝对铁缺乏和功能性铁缺乏。绝对铁缺乏是指骨髓、肝脏和脾脏的储存铁明显减少或缺乏。CKD疾病相关因素导致慢性胃肠道炎症，对铁的吸收能力下降，部分CKD患者长期服用治疗并发症或合并症的药物也有可能抑制铁的吸收，如制酸剂、磷结合剂等。功能性铁缺乏又被称为相对铁缺乏，是指骨髓中的铁储备充足，但是可被红细胞前体细胞摄取和利用的铁不足。ESA在CKD患者中的广泛使用与功能性铁缺乏的发生相关，ESA对造血的促进作用大大增加了对可利用铁的需求，即使患者体内的储备铁总量充足，但铁元素从骨髓的储存形式转换成循环中可利用铁的速度无法跟上ESA对造血的促进作用，从而可能导致相对铁缺乏状态。除此之外，CKD作为一种慢性疾病，使得机体处在长期炎症状态，导致慢性疾病相关性贫血（anemiaofchronicdisease，ACD）的发生。

近年来大量研究证据表明铁调素在慢性疾病相关性贫血中扮演重要的角色；慢性疾病诱发体内炎症因子水平升高，其中包括铁调素水平的上调，引起小肠上皮细胞膜铁转运蛋白（ferroportin）的降解，并且抑制网状内皮细胞系统中巨噬细胞和肝细胞对铁的释放，从而导致功能性铁缺乏和贫血的发生。研究证明，CKD患者体内铁调素水平较正常升高，并且铁调素水平与CKD患者的eGFR和Hb水平呈负相关、与贫血风险呈正相关[8-11]。

越来越多研究开始探索铁调素在CKD患者贫血、铁代谢评估的作用和意义，以及通过药物干预的手段调节铁调素水平对于改善铁代谢和治疗贫血的作用[12-14]。一项前瞻性临床研究报道铁调素能预测患者对静脉补铁治疗的反应，可作为治疗后Hb升高的独立预测因子，但其他关于铁调素在CKD中的研究主要停留在动物实验探索阶段[15-17]。最新证据表明低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitors，HIF-PHIs）能降低铁调素水平，促进铁从骨髓中释放到外周成为可利用铁的形式，显著改善机体铁代谢，促进内源性EPO的产生，越来越多的临床研究证据证实HIF-PHIs如罗沙司他可作为治疗肾性贫血的新途径[18-23]。

临床上鉴别ESA治疗相关的功能性贫血和慢性疾病相关性贫血具有重要意义。但是，依靠现有的临床检测和指标通常很难将两者鉴别开来。对肾性贫血患者铁代谢和贫血的全面评估包括红细胞相关指标，绝对网织红细胞计数、白细胞计数和分类、血小板、血清铁、总铁结合力、转铁蛋白饱和度分数、血清铁蛋白、维生素B12、叶酸浓度（如果MCV升高）、大便隐血。对贫血的全面评估应当在启动EPO治疗前进行。理想的铁代谢相关指标能鉴别绝对和功能性铁缺乏，并且能预测通过口服或静脉补铁能否有效纠正贫血。铁缺乏诊断的金标准是对骨髓活检组织进行铁染色以评估骨髓中红细胞前体细胞和巨噬细胞中的铁储备状态，但是在CKD患者中很少采取骨髓活检的方式评估铁代谢情况。维持治疗期间常用的铁代谢评估指标包括：（1）血清铁、总铁结合力（TIBC）、铁蛋白和转铁蛋白饱和度（TSAT）；（2）低色素红细胞比例（HRCs）和网状细胞血红蛋白含量（CHr），此方法主要在欧洲国家中使用，国内不作为常规检测项目。

在CKD患者中，绝对铁缺乏表现为TSAT≤20%或血清铁蛋白水平≤μg/L（未透析或腹透患者）或μg/L（血透患者）；通常来说补铁能提高大多数TSAT在20%~30%之间且铁蛋白在~μg/L之间的血透患者造血情况和降低ESA所需剂量。因此，对这类患者在启动ESA治疗之前应先进行补铁治疗。理论上当TSAT30%和铁蛋白μg/L时，补铁治疗很难进一步提高患者的Hb水平，但目前还没有足够的临床证据对如何管理该类患者给出答案。功能性铁缺乏表现为TSAT≤20%，而血清铁蛋白可正常或高于正常水平。对于ESA使用所导致的功能性铁缺乏，静脉补铁联用相同或更高剂量的ESA治疗一般能降低铁蛋白水平。而对于慢性疾病相关性贫血，即使每周给予静脉补铁（50~mg）持续8~10周可能仍无法有效改善机体造血，反而会导致铁蛋白水平的进行性增高。然而，口服补铁由于吸收率低，无法用来鉴别以上2种功能性铁缺乏的病因。

2　铁代谢指标在CKD管理中的应用

年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南推荐在ESA治疗期间至少每3个月评估1次铁代谢状态，而在启动补铁治疗之前、评估静脉补铁治疗反应、启动或调整ESA剂量或其他有可能影响铁储备水平的情况下应增加对铁代谢状态评估的频率[24]。

2.1　非透析CKD患者　对于符合以下情况的非透析CKD患者予补铁治疗：（1）TSAT≤20%和血清铁蛋白水平≤μg/L；该情况的CKD患者无论是否有贫血都推荐补铁治疗，因为很可能有绝对铁缺乏；（2）TSAT≤30%和血清铁蛋白水平≤μg/L且合并有贫血，无论是否开始接受ESA治疗；虽然该情况的CKD患者一般骨髓的铁储备仍充足，但是补铁能延迟启动ESA治疗或降低ESA依赖剂量且同时进一步提高Hb水平；对于TSAT30%的患者不建议补铁治疗，该类患者一般对补铁治疗无反应；当铁蛋白水平μg/L时，一般不推荐补铁治疗，除非患者合并有慢性失血的情况（如胃肠道失血）或TSAT≤20%，可在密切随访的情况下进行补铁，可能给该类患者带来获益。

对于非透析的CKD患者，目前指南推荐具体补铁方式可结合贫血和缺铁的严重程度、患者对口服铁剂的耐受度、既往对口服补铁的反应、既往有无静脉补铁的不良反应和患者依从性等因素综合考虑。口服铁剂有廉价、易于获得且不需要静脉通路的优点，静脉补铁的有效性更好，但存在潜在的输液反应和过敏可能性，其长远副反应仍待进一步研究。自从年KDIGO指南发表之后，相继又有多项临床试验对口服补铁和静脉补铁的获益和风险进行了探索，虽然大多数证据表明静脉补铁的安全性不劣于口服补铁，但结果仍然不一致[25-27]。

年发表在NDT的一项大型、多中心、前瞻性临床随机对照试验FIND-CKD纳入了例合并有缺铁性贫血、未接受ESA治疗的非透析CKD患者，比较了静脉补铁和口服补铁的疗效和副反应，结果表明静脉补铁能更快更有效的帮助患者Hb水平达标、降低ESA剂量或延迟ESA治疗的启动，并且两组不良反应发生率差异无统计学意义[28-29]。年一项纳入了24个临床研究的荟萃分析表明接受静脉补铁的CKD3-5期患者Hb达标率更高，且未见明显的不良反应增加，该研究推荐应提高静脉补铁在有补铁指征的CKD3-5期患者中的使用[30]。然而，一项纳入例患者的随机对照临床试验对例CKD3-4期合并有IDA的患者随机分配到口服补铁组和静脉补铁组，该研究由于独立的检测机构发现静脉补铁组相比于口服补铁组的心血管事件和感染风险明显增加而提前被终止[31-32]。

结合指南和目前的临床证据，建议对尚未透析的CKD患者可选择尝试口服铁剂1~3月后根据治疗反应、铁代谢指标变化、ESA使用情况和患者一般临床情况等调整方案。符合以下情况的非透析CKD患者可考虑静脉补铁：（1）既往对口服铁剂不耐受；（2）既往口服补铁治疗疗效差；（3）合并慢性活动性出血，如胃肠道出血；（4）严重贫血的有症状患者（Hb70g/L）；（5）严重铁缺乏（TSAT≤12%）。

2.2　腹膜透析CKD患者　对于符合以下情况规律腹膜透析的CKD患者推荐补铁治疗：（1）TSAT≤20%和血清铁蛋白水平≤μg/L；排除活动性感染的情况下，该类患者无论是否诊断有贫血都应该进行静脉补铁治疗，因为该类患者很可能有绝对铁缺乏；（2）TSAT≤30%和血清铁蛋白水平≤μg/L并达到中重度贫血诊断时予静脉补铁；虽然该类CKD患者一般骨髓的铁储备仍充足，但是静脉补铁仍然能提高Hb水平或降低ESA的剂量；对于TSAT30%或铁蛋白水平μg/L时不建议补铁治疗；虽然很难区分高的铁蛋白水平是由于铁储备过剩所导致还是对机体炎症状态的应激反应，但在这种情况下补铁治疗能否给患者带来获益缺乏临床证据。对于诊断有轻度贫血的规律腹透CKD患者的补铁治疗尚无统一定论[33-34]。

2.3　血液透析　根据年KDIGO指南推荐，血液透析患者的补铁方式首选静脉补铁，因为口服补铁对于血液透析患者贫血的治疗效果欠佳。对于符合以下情况的患者推荐启动补铁治疗：（1）TSAT≤20%和血清铁蛋白水平≤μg/L；无论该情况的CKD患者Hb水平或有无ESA治疗，排除感染后都推荐静脉补铁治疗；如果患者还未接受ESA治疗，单纯静脉补铁也有机会提高Hb水平，并降低ESA依赖的剂量或降低ESA抵抗的风险；如果计划启动ESA治疗，应该在治疗前予负荷剂量的静脉补铁治疗直到TSAT20%；如果该类患者已在接受ESA治疗，则应在继续ESA治疗的同时予静脉补铁治疗，除非已经达到目标Hb水平。（2）TSAT≤30%和铁蛋白水平≤μg/L；如果Hb10g/L或者正在接受ESA治疗，应当在目标Hb的指导下予静脉补铁。所有接受ESA的血透患者只要铁蛋白水平≤μg/L都应当接受补铁治疗，因为ESA治疗需要足够的铁储备才能达到有效的造血。在初始治疗时，血液透析患者Hb提高3~4g/L需要大概0mg元素铁。

在目标Hb水平达标后的维持治疗阶段，每3个月需要大约~mg铁维持有效造血[13]。当铁蛋白水平μg/L时，没有证据表明补铁能给该类患者带来获益。虽然大量证据支持静脉补铁在血液透析患者贫血治疗中优于口服补铁，但对于静脉补铁的具体剂量、疗程和时机以及长远获益上仍缺乏临床证据。年发表在新英格兰杂志上的一项多中心、单盲随机对照临床试验PIVOTAL给出了最新的解答，该试验将例血液透析患者随机分为积极、高剂量静脉补铁组（常规每月mg）和被动、低剂量静脉补铁组（只有在有铁绝对缺乏的证据时才启动静脉补铁，剂量为每月0~mg），结果发现积极、高剂量组能显著降低ESA依赖的剂量，且能降低非致死性心梗、非致死性卒中、心力衰竭和病死率的复合终点事件的发生，因而积极、高剂量的静脉补铁方案能给患者带来更大的长远获益[35-36]。

3　结论

所有CKD患者在初始治疗时都应该纳入贫血和铁代谢评估，尤其对于估算肾小球滤过率60mL/（min·1.73m2）的患者。肾性贫血的发生是多因素导致的，其中CKD患者体内长期炎症状态所诱发的铁调素升高在肾性贫血的发生中扮演重要角色。近年来HIF-PHIs作为新型的铁代谢调节剂能降低铁调素和促进内源性促红细胞生成素，成为肾性贫血领域的新突破。纠正铁缺乏不仅仅能改善贫血症状、提高患者生活质量、最大化ESA治疗的获益和降低临床输血风险，最新证据还表明在血透患者中积极、高剂量的静脉补铁方案能降低长远心血管、死亡事件的发生。

参考文献（略）

实至名归

用者为尚

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