再生障碍性贫血(AA)是一组由多种不明原因所致的，以骨髓有核细胞增生减低和外周全血细胞减少为特征的骨髓衰竭性疾病。AA分为先天性和获得性两大类，其中获得性AA分型为极重型AA(vSAA)、重型AA(SAA)和非重型AA(NSAA)。儿童获得性AA发病机制复杂，以T淋巴细胞功能异常为主的免疫介导机制已成为国际共识。兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白(rATG)联合环孢素(CsA)的免疫抑制治疗(IST)是获得性AA无人类白细胞抗原(HLA)相合同胞供者的有效治疗方法，可使造血恢复率达60%～70%，约1/3患者应用IST无效，需要行二次IST或异基因造血干细胞移植。

目前国内外IST疗效预测相关指标主要来源于免疫学和遗传学等，而且我国对儿童获得性AA应用IST长期随访研究少，本研究回顾性分析医院小儿血液肿瘤科确诊并用IST的儿童获得性AA89例的临床资料，研究其疗效及疗效预测指标，以期为临床诊治提供参考。

一、资料与方法

1.1　临床资料

年1月1日至年11月30日在医院确诊并用rATG联合CsA的IST获得性AA患儿90例，其中1例SAA失访，2例vSAA患儿并感染用rATG治疗2个月后死亡，共89例纳入统计分析。男51例，女38例；中位年龄7岁(1～14岁)；vSAA27例，SAA48例，输血依赖性NSAA14例。本研究患儿基本临床资料见表1。本研究为回顾性病例分析，通过医院医学伦理委员会批准(批准文号：-KY-)。入选病例标准：符合年中华医学会儿科学分会修订的再生障碍性贫血诊断和分型标准，并参照国际通用CamittaAA分型标准，经分析家族史、体格检查、彗星试验、染色体断裂试验及先天性骨髓衰竭疾病基因检测等相关检查，排除先天性AA。

1.2　方法1.2.1　IST具体治疗方案

使用rATG剂量按3.50～3.75mg/(kg·d)静脉滴注，连用5d。建另一路同步静脉滴注甲泼尼龙剂量2mg/(kg·d)，连用1周，逐渐减量，共用4周，主要作用是预防应用rATG引起的过敏及血清病反应。CsA剂量4～8mg/(kg·d)，先从小剂量口服，口服2周监测CsA血药浓度，全血谷质量浓度维持在～μg/L，在确保谷质量浓度的条件下，峰质量浓度维持在～μg/L。

1.2.2　疗效标准

(1)完全缓解(CR)：中性粒细胞绝对值1.5×/L，血红蛋白g/L，血小板×/L，脱离红细胞及血小板输注，并维持3个月以上。

(2)部分缓解(PR)：中性粒细胞绝对值0.5×/L，血红蛋白80g/L，血小板20×/L，脱离红细胞及血小板输注，并维持3个月以上。

(3)未缓解(NR)：未达到PR或CR标准。

1.2.3　随访

IST后门诊随访时间节点为3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、2年。已经完成治疗，但门诊随访时间节点未返院复查的患儿定义为失访。

1.3　统计学处理

采用SPSS21.0统计学软件进行数据处理，定量资料正态分布的数据用x±s表示，非正态分布的定量资料用中位数(P25，P75)表示；定性资料采用例数(%)表示。独立的有序多分类资料的比较采用秩和检验。采用非条件性二元Logistic回归分析多个变量在不同时间节点对疗效的影响。P0.05为差异有统计学意义。

二、结果

2.1　血液学反应

用rATG联合CsA治疗vSAA、SAA与输血依赖性NSAA疗效分析，3种不同分型的获得性AA患儿总有效率情况见表2。3种获得性AA类型在不同随访时间节点的疗效差异无统计学意义(P0.05)。

2.2　安全评价

常见应用rATG不良反应，急性不良反应主要包括皮疹(10例)、发热(8例)、高血压(2例)，其中有症状叠加患儿，共有13例(14.4%)；rATG治疗后1周左右可能出现血清病反应，以发热、肌肉痛及皮疹为特征，本研究共出现3例(3.3%)。2例vSAA并重症肺炎死亡，39例(43.8%)患儿因血小板减少导致皮肤和/或黏膜出血，均有输注机采血小板。

2.3　预后相关因素

截至年11月30日，所有患儿随访2年，随访失访率为1.1%(1/89例)。对89例获得性AA患儿进行Logistic回归分析结果显示IST6个月时CD4+/CD8+比值越高，疗效越好(P0.05)；粒细胞集落刺激因子(G-CSF)早期有治疗反应，疗效越好(P0.05)，即CD4+/CD8+比值越高和G-CSF早期有治疗反应均是AA缓解的保护因素，也是应用IST6个月血液学反应的独立预测因素(表3)。

2.4　复发和克隆进化

89例获得性AA患儿中有4例复发(4.49%)，复发中位时间为18个月(16～38个月)，其中1例行非血缘9/10HLA相合异基因造血干细胞移植(HSCT)，另1例行亲缘5/10HLA相合异基因HSCT，目前均处于CR状态；另外2例因经济问题放弃治疗，之后失访。89例获得性AA患儿中1例IST6个月后发生阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)克隆；1例IST12个月后检测到del(5q)染色体，发展为骨髓增生异常综合征(MDS)。

三、讨论

对无合适供者未能行HSCT的获得性AA患儿，IST已成为公认的治疗方法。本研究对89例获得性AA患儿IST疗效分析得出，vSAA患儿治疗后6个月总有效率为59.3%，SAA、输血依赖性NSAA患儿治疗后6个月总有效率达70%以上，与国内外报道基本一致。但是vSAA、SAA与输血依赖性NSAA患儿不同随访时间节点的疗效差异无统计学意义。本研究vSAA、SAA患儿IST后9个月总有效率均较6个月升高，但版英国AA指南中马ATG(hATG)的IST后3～6个月无效者行HSCT，版中国儿童获得性AA诊疗建议中IST3～6个月后失败者应行HSCT或二次IST，rATG治疗的疗效观察时间是否与hATG一致，还需进一步研究。

本研究在单因素分析中，按患儿年龄、性别、分型进行分层时，总有效率差异无统计学意义。rATG不良反应以过敏反应、血清病反应为主，随访2年，rATG不良反应对获得性AA的疗效无影响。在多因素Logistic回归分析中，rATG前合并感染、rATG治疗后1～3周有无过敏反应对其疗效无影响，CD4+/CD8+比值越高和G-CSF早期有治疗反应均是获得性AA患儿对IST血液学反应的独立预测危险因素。体外研究表明，rATG对CD4+细胞、CD8+细胞均有抑制作用，但对CD4+细胞的抑制作用更强。CD4+细胞通路中的某些细胞可能在造血重建中起重要作用，rATG对CD4+细胞的较强抑制作用可能影响造血功能恢复。中性粒细胞绝对值和网织红细胞绝对值是反映AA患者骨髓残余造血量的指标，国内已有研究报道G-CSF治疗是SAA/vSAA患儿对IST血液学反应的独立预测危险因素。

IST有效患儿的长期生存主要受疾病复发和发展为另一种克隆性血液病的影响。复发是指IST获得缓解后，出现任一系外周血细胞计数下降至缓解期中位水平的50%以下、或再次需要输注血液制品、或再次降到SAA水平。本研究复发率为4.49%，随访时间2年，复发中位时间为18个月。在一项前瞻性研究中，rATG治疗的患者3年的累积复发率为11%，本研究与全球数据相比，复发率低，可能与随访时间短有关。CsA减量策略和残余造血细胞是影响获得性AA患儿复发和疾病演变的主要因素，目前已证实rATG与CsA联合治疗儿童获得性AA起协同作用。本研究中1例发生PNH克隆，1例发展为MDS。AA患者可能发生染色体的异常克隆，少部分患者可进展为MDS。AA与MDS最主要的区别是MDS有癌性克隆造血的证据。发生PNH克隆是否与应用rATG有关，目前没有资料证据表明rATG治疗导致PNH克隆扩增。兔ATG治疗后克隆进化的真实发生率高峰一般在使用后10年，本研究病例资料随访2年，时间太短，而无法看到克隆进化的真实发生率。

综上，rATG联合CsA的IST是一种治疗儿童获得性AA安全有效的方法，初诊患儿CD4+/CD8+比值越高和G-CSF早期有治疗反应均是儿童获得性AA患儿6个月治疗反应的良好预测因子。但是儿童获得性AA发病机制有待进一步研究，IST疗效还有待进一步提高。

文章来源：苏淑芳,刘玉峰,周歌,等.免疫抑制治疗儿童获得性再生障碍性贫血89例随访研究[J].中华实用儿科临床杂志,,35(23):-.

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